Os inalantes são usados como drogas de abuso por um grande número de pessoas em todo o mundo. Essas substâncias são encontradas em vários produtos comerciais baratos e legalmente disponíveis (diluentes, gasolina e adesivos, etc.), amplamente disponíveis em supermercados, locais de trabalho e online (Ridenour et al., 2007). Nos Estados Unidos da América, aproximadamente 5,2% dos adolescentes relataram o uso de inalantes pelo menos uma vez na vida (Johnston et al., 2014). Os compostos voláteis podem ser inalados por vários métodos, que são referidos como “cheirar”, “cheirar”, “bufar” e “ensacar”. Normalmente, a duração da inalação é de alguns minutos (10-15 min). No entanto, durante esse período, uma alta concentração de solventes (acima de 6000 ppm) pode ser inalada, e essa rotina pode ser realizada várias vezes ao dia (Bowen et al., 2006).
A inalação de solventes tem efeitos perniciosos no cérebro, produz graves deficiências sistêmicas e aumenta o risco de suicídio e morte (Ridenour et al., 2007). O abuso de solventes pode resultar em distúrbios neurológicos, incluindo doenças psiquiátricas como depressão, ansiedade, transtorno do humor bipolar e dependência (Ridenour et al., 2007). A exposição de longo prazo a solventes orgânicos também pode produzir encefalopatia crônica, que é caracterizada por anormalidades nas estruturas cerebrais e disfunção cognitiva (Ramcharan et al., 2014).
Normalmente, o abuso de solvente comercial resulta em exposição a várias substâncias voláteis, como tolueno, n-hexano, xileno e benzeno. Isso torna difícil estudar os efeitos neurotóxicos dos constituintes individuais (Ramcharan et al., 2014). Portanto, os pesquisadores precisam estudar os efeitos de cada solvente para esclarecer seu papel na degeneração cerebral e no comprometimento neurológico.
O ciclohexano é uma substância volátil que foi implicada na deterioração cognitiva (Bespalov et al., 2003; Lammers et al., 2009). Inicialmente, o ciclohexano foi considerado um substituto seguro para o benzeno e o tolueno por causa de sua ausência de efeitos cancerígenos e baixa toxicidade (Sikkema et al., 1995; Yuasa et al., 1996). No entanto, o ciclohexano é uma molécula fortemente lipofílica que pode se difundir facilmente através do tecido neural e atingir várias regiões do cérebro (Figura 1). O efeito da inalação de ciclohexano no sistema nervoso foi avaliado pela primeira vez em trabalhadores de calçados. Após uma exposição de 6 horas a baixos níveis deste solvente, os indivíduos desenvolvem visão turva (Yasugi et al., 1994), sonolência, tontura, fraqueza dos membros, distúrbios sensoriais (hipoestesia e parestesia) e disfunção motora da mediana, ulnar e nervos fibulares (Mutti et al., 1982; Yuasa et al., 1996). Voluntários expostos a uma concentração moderada de ciclohexano (250 ppm) relataram uma maior incidência de dor de cabeça, garganta seca e comprometimento da memória verbal do que indivíduos expostos a concentrações muito baixas do composto (25 ppm; Lammers et al., 2009). Neste estudo de Lammers et al. (2009), as concentrações de ciclohexano corresponderam aos níveis de exposição ocupacional típicos. No entanto, os efeitos das doses recreativas de ciclohexano (frequentemente acima de 6.000 ppm) permanecem desconhecidos. Identificar a concentração mínima de ciclohexano que produz degeneração neural ajudaria os reguladores a estabelecer limites na concentração deste solvente em produtos disponíveis comercialmente.
Figura 1. Alterações comportamentais e histológicas observadas após a inalação de ciclohexano em humanos e roedores.
As características clínicas dos usuários de solventes incluem deficiência motora, euforia, excitabilidade, ataxia e depressão. Solventes como o tolueno e o tricloroetileno (TCE) exibem curvas de dose-resposta bifásicas, caracterizadas por excitação motora em baixos níveis de exposição e comprometimento motor, sedação e anestesia em altos níveis de exposição (Bowen et al., 2006). Curiosamente, um efeito bifásico de resposta à dose semelhante foi descrito em camundongos expostos ao ciclohexano e está associado a alterações neuro-histológicas (Campos-Ordonez et al., 2015). Além disso, esses solventes voláteis produzem mudanças estruturais dramáticas no cérebro, incluindo atrofia do córtex cerebral, substância branca, corpo caloso, hipocampo, tronco cerebral, cerebelo, gânglios da base, núcleos vermelhos e substância negra (Fan et al., 2014; Ramcharan et al., 2014). Modelos experimentais de exposição ao tolueno, 1-bromopropano, TCE e diclorometano revelaram a presença de reatividade de astrócitos e uma resposta microglial no hipocampo, cerebelo e córtex cerebral. A resposta astroglial aos insultos cerebrais é caracterizada pelo aumento da proliferação celular, hipertrofia e aumento da expressão da proteína glial fibrilar ácida (GFAP; Gonzalez-Perez et al., 2015).Em comparação, a resposta microglial é caracterizada por mudanças morfológicas dramáticas que incluem uma transição para uma morfologia amebóide e uma redução nos processos celulares (Gonzalez-Perez et al., 2012).
Ciclohexano em concentrações típicas dessas usado por usuários de drogas recreativas (9000 ppm) também induz uma resposta das células gliais no hipocampo (Campos-Ordonez et al., 2015). As respostas dos astrócitos e microgliais podem ter efeitos duplos e opostos no SNC. Essas células podem ser neuroprotetoras porque secretam vários fatores neurotróficos e removem toxinas (Gonzalez-Perez et al., 2015). No entanto, essas células também podem exercer um efeito neurotóxico porque secretam citocinas inflamatórias e produzem óxido nítrico e outras espécies reativas de oxigênio (ROS) que levam a danos neuronais e morte celular (Gonzalez-Perez et al., 2012).
Os mecanismos moleculares que fundamentam as alterações da citoarquitetura no cérebro dos usuários de solventes não são claros. No entanto, um estudo recente descobriu que o ciclohexano promove a superexpressão da endonuclease 1 AP (APE1) no hipocampo. Essa proteína ativa a resposta celular ao estresse oxidativo e regula a transcrição de genes envolvidos na sobrevivência neuronal e reparo de DNA (Campos-Ordonez et al., 2015). Isso sugere que o ciclohexano perturba o equilíbrio redox nas células e afeta a capacidade do tecido de desintoxicar as ROS. O acúmulo de ROS causa disfunção celular, danificando membranas, lipídios, proteínas, mitocôndrias e DNA. No entanto, estudos adicionais são necessários para esclarecer o papel de ROS na neurodegeneração induzida por ciclohexano.
O uso crescente de ciclohexano como um substituto relativamente seguro para benzeno ou tolueno em uma miríade de produtos comerciais, incluindo cigarros eletrônicos, necessita de uma melhor compreensão dos efeitos biológicos deste solvente. A compreensão dos mecanismos celulares e moleculares da degeneração neural induzida pelo ciclohexano ajudará a minimizar o risco potencial associado à inalação intencional ou acidental deste composto volátil.
Contribuições do autor
TC: Trabalho concepção e redação do manuscrito. OG: Concepção do trabalho, redação do manuscrito e financiamento.
Declaração de conflito de interesses
Os autores declaram que a pesquisa foi conduzida na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que pudessem ser interpretadas como um potencial conflito de interesse.
Agradecimentos
Gostaríamos de agradecer a Red Tematica Neuro-Biopsicologia Básica y Aplicada (CONACYT 251132) pelo apoio.