Neurofibromatose tipo 1 (NF1) e tipo 2 (NF2) são doenças neurocutâneas hereditárias como síndromes genéticas autossômicas dominantes. A transmissão genética autossômica dominante indica que uma cópia do gene alterado é necessária para a expressão fenotípica. As síndromes autossômicas dominantes são caracterizadas por uma alta taxa de mudança mutacional que ocorre pela primeira vez em um indivíduo. NF1 e NF2 diferem em relação à idade de início clínico, manifestações clínicas, loci gênico e produtos de proteína gênica; em ambas as condições, no entanto, os produtos do gene alterado têm um papel importante na desregulação da supressão do tumor. Este artigo enfoca a genética de NF1 e NF2.
Neurofibromatose tipo 1
A neurofibromatose tipo 1 (NF1), também conhecida como neurofibromatose periférica ou doença de von Recklinghausen, é uma genética autossômica dominante condição causada por uma mutação ou exclusão do gene NF1. Apenas uma cópia de um gene NF1 mutado ou deletado é necessária para afetar um indivíduo. Os descendentes de um indivíduo afetado têm um risco de 50% de herdar o gene NF1 alterado; entretanto, o fenótipo de indivíduos com NF1 é amplamente variável, mesmo entre parentes geneticamente relacionados.
O produto do gene NF1 é uma proteína citoplasmática chamada neurofibromina 1, que parece ter diversas funções em muitos tecidos diferentes. Embora nem todos os aspectos funcionais da neurofibromina 1 sejam conhecidos, ela ativa a ras-GTPase. Ras-GTPase faz parte de uma família de proteínas relacionadas que são universalmente expressas em células e estão envolvidas na transdução de sinal celular. Um efeito em cascata ocorre quando a ras-GTPase é “ligada” por sinais de entrada, levando à ativação de outras proteínas, que, por sua vez, ativam genes responsáveis pelo crescimento e diferenciação celular.
Mutações nos genes ras podem causar ativação permanente das proteínas ras. Sinalização não intencional e hiperativa dentro das células ocorre apesar da falta de sinais de entrada programados. Consequentemente, a sinalização ras-GTPase superativa leva ao crescimento do tumor. A conexão neurofibromina 1 / ras -GTPase tem papéis no controle da proliferação celular e na supressão do supercrescimento celular.
O fenótipo NF1 resulta de mutações de perda de função do gene NF1 e, portanto, da ausência de neurofibromina 1. Esta mutação genética é inato e os sintomas clínicos aparecem no início da vida e continuam ao longo de muitos anos.
O gene NF1 está citogeneticamente localizado no braço longo (q) do cromossomo 17, na banda 11.2 (17q11.2). Mais de 1000 variantes alélicas patogênicas do O gene foi identificado. Dessas variantes, muitas são exclusivas de uma família. Mutações que foram observadas no gene NF1 incluem mutações de parada, substituições de aminoácidos, inserções, deleções (parciais ou totais) e rearranjos cromossômicos brutos. A maioria das variantes envolve o truncamento considerável da neurofibromina 1, muitas vezes devido à alteração do splicing do ácido ribonucleico mensageiro (mRNA). Pacientes com NF1 que têm uma deleção total do gene NF1 (cerca de 4-5% dos indivíduos com NF1) parecem desenvolver um fenótipo mais grave do que os pacientes com deleção parcial do gene.
Mutações de novo causam até 50% dos novos casos de NF1. O locus do gene NF1 tem uma taxa de mutação espontânea mais alta do que a maioria dos loci do gene. Normalmente, os loci gênicos contêm dezenas de milhares de pares de bases; o gene NF1 tem um locus muito grande (cerca de 350.000 pares de bases, ou 350 quilobases), que pode ser responsável pelos casos de novo observados.
O fenótipo NF1 é altamente penetrante (ou seja, quase todos os indivíduos com uma mutação do gene NF1 têm alguns traços fenotípicos da síndrome). Uma ampla gama de expressão também existe entre as pessoas diagnosticadas com NF1 (ou seja, há vários graus de gravidade clínica, com diferenças observadas até mesmo dentro da mesma família).
Dado o alto natureza penetrante de NF1, os indivíduos que têm um gene NF1 alterado acabarão por apresentar alguma característica clínica desta síndrome neurocutânea e têm um risco aumentado de desenvolver tumores benignos e / ou malignos. Os tumores benignos observados em pessoas com NF1 incluem neurofibromas cutâneos, neurofibromas plexiformes e gliomas do nervo óptico. Tumores de bainha de nervo periférico são neoplasias malignas frequentes em pacientes com NFI, sendo vistos em 10% dos casos.
A clonagem de genes permitiu o desenvolvimento de modelos de pesquisa de rato e peixe-zebra com mutações de linha germinativa NF1. Este feito de engenharia genética pode, em última análise, aumentar o conhecimento da patogênese do NF1, bem como gerar tratamentos para a doença.
Uma “neurofibromatose leve”, ou seja, uma síndrome semelhante a NF1 causada por uma mutação no gene SPRED1, foi relatada em um pequeno grupo de indivíduos.O gene SPRED1 está citogeneticamente localizado no braço longo (q) do cromossomo 15 (15q13.2). Os indivíduos com essa síndrome não têm NF1, mas, em vez disso, uma doença geneticamente distinta, a síndrome de Legius. Cerca de 5% dos pacientes com um fenótipo semelhante a NF1 sem uma mutação do gene NF1 identificada têm síndrome de Legius.
O gene SPRED1 codifica a proteína Spred-1. Este produto gênico ajuda a regular a via de sinalização ras / MAPK, que tem papéis na proliferação e diferenciação celular, movimento celular e apoptose (morte celular programada). Uma vez que existe sobreposição fenotípica com NF1, os pacientes podem ser inicialmente diagnosticados com NF1 com base nos achados cutâneos, como múltiplas manchas café com leite e sardas axilares e / ou inguinais. No entanto, os indivíduos com síndrome de Legius não desenvolvem múltiplos neurofibromas cutâneos ou gliomas ópticos, visto que, ao contrário da NF1, as manifestações tumorigênicas estão ausentes nesta síndrome.
Um estudo de Santoro et al indicou que o polimorfismo rs35857561 em MRVI1 pode deixar os pacientes europeus com NF1 suscetíveis ao desenvolvimento da síndrome de moyamoya. No estudo, o sequenciamento completo do exoma foi realizado em duas famílias, ambas de origem europeia (ascendência italiana e alemã), escolhidas porque os membros da família foram diagnosticados com NF1 complicado de moyamoya. O objetivo foi identificar possíveis modificadores genéticos independentes do locus NF1 que possam estar associados à patogênese da síndrome de Moyamoya. Os autores determinaram que a substituição p.P186S (rs35857561) em MRVI1 segregou com síndrome de moyamoya em ambas as famílias e pode ser um fator de suscetibilidade genética para a síndrome.
Neurofibromatose tipo 2
Neurofibromatose tipo 2 (NF2), também chamada de neurofibromatose acústica bilateral ou neurofibromatose central, é uma síndrome genética autossômica dominante causada por uma mutação em, ou uma deleção de, o gene NF2. O gene NF2 codifica a proteína do citoesqueleto neurofibromina 2 e está citogeneticamente localizado no braço longo (q) do cromossomo 22, na banda 12.2 (22q12.2). Apenas uma cópia de um gene NF2 mutado é necessária para afetar um indivíduo. Tal como acontece com NF1, descendentes de um indivíduo com NF2 têm um risco de 50% de herdar o gene alterado. Uma mutação de novo ocorre em cerca de 50% dos indivíduos com NF2; mosaicismo somático é visto em 25-30% desses casos de novo.
O NF2 é caracterizado por schwannomas vestibulares (também chamados de neuromas acústicos), que são tumores benignos e de crescimento lento do oitavo nervo craniano. Meningiomas, ependimomas e schwannomas de outros nervos cranianos e periféricos também ocorrem. Astrocitomas malignos são muito raros, mas foram relatados. A NF2 é considerada uma doença de início na idade adulta, pois a idade de início dos sintomas é entre 18 e 24 anos. Os sinais presentes em indivíduos jovens com NF2 podem incluir opacidades do cristalino subcapsular posterior e / ou catarata. Aos 30 anos, entretanto, quase todos os indivíduos com NF2 desenvolvem schwannomas vestibulares bilaterais.
A penetrância completa e a expressão variável caracterizam o NF2. O tamanho, a localização e o número do tumor diferem entre os indivíduos afetados. Embora esses tumores sejam benignos, sua localização anatômica e multiplicidade causam morbidade significativa e mortalidade precoce; a esperança média de vida entre as pessoas com NF2 é de 36 anos.
A neurofibromina 2 também é chamada de merlin (proteína semelhante à moesina-ezrina-radixina), para denotar sua semelhança com proteínas associadas ao citoesqueleto. O nome schwannomina também foi proposto, para reconhecer o papel da neurofibromina 2 na prevenção da formação de schwannoma. Merlin é essencial para a regulação da inibição da proliferação celular dependente do contato. Ele funciona na interface de adesão célula-célula, na sinalização transmembrana e no citoesqueleto de actina. Merlin também é uma proteína supressora de tumor. É predominantemente expresso em neurônios, células de Schwann, oligodendrócitos e leucócitos.
Cerca de 90% das mutações do gene NF2 resultam em um produto proteico comprometido. Nessa situação, o merlin não funcional não pode impedir o crescimento do tumor, permitindo que as células, especialmente as células de Schwann, se multipliquem de forma rápida e incontrolável. Portanto, é compreensível que os schwannomas vestibulares sejam os tumores benignos mais comuns diagnosticados em pessoas com NF2.
Um estudo de Pemov et al indicou que em NF2, a iniciação de meningiomas espinhais e cranianos é conduzida principalmente, ou talvez apenas, pela inativação somática do gene NF2, e esse acúmulo de variantes de número de cópias, em vez de mutações pontuais, provavelmente resulta na progressão desses tumores.
NF2 é um diagnóstico clínico. Em pacientes afetados com história familiar positiva, a mutação no gene NF2 pode ser encontrada por meio de análise de sequência ou varredura de mutação e por meio de testes de duplicação / deleção.O teste pré-natal pode ser realizado em gestações em que a prole está sob risco aumentado de NF2, se a mutação específica da família que causa a doença for conhecida ou se a análise de ligação foi realizada em membros da família geneticamente relacionados.