Os estreptococos são um grande grupo de cocos gram-positivos, não-móveis e não formadores de esporos cerca de 0,5 -1,2 µm de tamanho. Eles geralmente crescem em pares ou cadeias e são negativos para oxidase e catalase.
S pyogenes tende a colonizar o trato respiratório superior e é altamente virulento, pois supera o sistema de defesa do hospedeiro. As formas mais comuns de doença por S pyogenes incluem infecções respiratórias e cutâneas, com diferentes cepas geralmente responsáveis por cada forma.
A parede celular de S pyogenes é muito complexa e quimicamente diversa. Os componentes antigênicos da célula são os fatores de virulência. Os componentes extracelulares responsáveis pelo processo da doença incluem invasinas e exotoxinas. A cápsula mais externa é composta de ácido hialurônico, que tem uma estrutura química semelhante ao tecido conjuntivo do hospedeiro, permitindo que a bactéria escape do reconhecimento pelo hospedeiro como um agente agressor. Assim, a bactéria escapa da fagocitose por neutrófilos ou macrófagos, permitindo sua colonização. O ácido lipoteicóico e as proteínas M localizadas na membrana celular atravessam a parede celular e se projetam para fora da cápsula.
Invasão de células epiteliais
Uma característica dos S pyogenes é a capacidade do organismo de invadir células epiteliais. A falha da penicilina em erradicar S pyogenes da garganta de pacientes, especialmente aqueles que são portadores de S pyogenes, tem sido cada vez mais relatada. Os resultados de um estudo sugeriram fortemente que se o estado de portador resulta da sobrevivência de estreptococos de células intraepiteliais, a falha da penicilina em matar S pyogenes ingeridos pode estar relacionada a uma falta de penicilina efetiva na entrada das células epiteliais. Estas observações podem ter implicações clínicas para a compreensão dos portadores e controle da infecção por S pyogenes.
Fatores de virulência bacteriana
Os antígenos da parede celular incluem polissacarídeo capsular (substância C ), peptidoglicano e ácido lipoteicóico (LTA), proteínas R e T e várias proteínas de superfície, incluindo proteína M, proteínas fimbriais, proteínas de ligação à fibronectina (por exemplo, proteína F) e estreptoquinase ligada à célula.
A substância C é composta por um polímero ramificado de L-ramnose e N-acetil-D-glucosamina. Pode ter um papel no aumento da capacidade invasiva. As proteínas R e T são usadas como marcadores epidemiológicos e não têm papel conhecido na virulência.
Outro fator de virulência, a peptidase C5A, destrói os sinais quimiotáticos clivando o componente do complemento de C5A.
Proteína M, o principal fator de virulência, é uma macromolécula incorporada às fímbrias presentes na membrana celular projetando-se na parede celular bacteriana. É a principal causa de mudança antigênica e deriva antigênica entre GAS. (Veja a imagem abaixo.)
Infecções por estreptococos do grupo A. Proteína M. A proteína M se liga ao fibrinogênio do hospedeiro e bloqueia a ligação do complemento ao peptidoglicano subjacente. Isso permite a sobrevivência do organismo ao inibir a fagocitose. As cepas que contêm uma abundância de proteína M resistem à fagocitose, se multiplicam rapidamente nos tecidos humanos e iniciam o processo da doença. Após uma infecção aguda, os anticorpos específicos do tipo se desenvolvem contra a atividade da proteína M em alguns casos.
No entanto, embora tais anticorpos protejam contra a infecção por um tipo de proteína M homóloga, eles não conferem imunidade contra outros tipos M. Esta observação é um dos fatores que representam um grande obstáculo teórico para o projeto da vacina contra S pyogenes, porque mais de 80 sorotipos M foram descritos até o momento.
Surtos de doenças estreptocócicas particulares tendem a estar associadas a certos tipos M; portanto, a sorotipagem M tem sido muito valiosa para estudos epidemiológicos.
Fatores de aderência bacteriana
Foi sugerido que pelo menos 11 componentes de superfície diferentes de GAS desempenham um papel papel na adesão. Em 1997, Hasty e Courtney propuseram que o GAS expressasse diferentes arranjos de adesinas em vários nichos ambientais. Com base em sua revisão, a proteína M medeia a adesão às células HEp-2, mas não às células bucais, em humanos, enquanto a FBP54 medeia a adesão às células bucais, mas não às células HEp-2. A proteína F medeia a adesão às células de Langerhans, mas não aos queratinócitos.
Uma das teorias propostas a respeito do processo de adesão é um modelo em 2 etapas. A etapa inicial para superar a repulsão eletrostática da bactéria do hospedeiro é mediada por LTA, que fornece adesão reversível e fraca. A segunda etapa assume a forma de adesão firme e irreversível mediada pela proteína M específica do tecido, proteína F ou FBP54, entre outras.Uma vez ocorrida a adesão, os estreptococos resistem à fagocitose, proliferam e começam a invadir os tecidos locais.
GAS mostra uma diversidade molecular enorme e em evolução, impulsionada pela transmissão horizontal entre várias cepas. Isso também é verdadeiro quando eles são comparados com outros estreptococos. A aquisição de profagos é responsável por grande parte da diversidade, conferindo não apenas virulência por meio de fatores de virulência associados a fagos, mas também aumento da sobrevivência bacteriana contra as defesas do hospedeiro.
Produtos extracelulares e toxinas
Vários produtos de crescimento extracelular e toxinas produzidos por GAS são responsáveis por danos à célula hospedeira e resposta inflamatória.
Hemolisinas
S pyogenes elabora 2 hemolisinas distintas. Essas proteínas são responsáveis pela zona de hemólise observada nas placas de ágar sangue e também são importantes na patogênese do dano tecidual no hospedeiro infectado. A estreptolisina O é tóxica para uma ampla variedade de tipos de células, incluindo miocárdio, e é altamente imunogênica. A determinação das respostas de anticorpos a esta proteína (título de antiestreptolisina O) é frequentemente útil no sorodiagnóstico de infecção recente.
A estreptolisina S é outro fator de virulência capaz de danificar leucócitos polimorfonucleares e organelas subcelulares. No entanto, em contraste com a estreptolisina O, ela não parece ser imunogênica.
Exotoxinas pirogênicas
A família dos estreptocócicos exotoxinas pirogênicas (SPEs) incluem SPEs A, B, C e F. Essas toxinas são responsáveis pela erupção da escarlatina. Outros efeitos patogênicos causados por essas substâncias incluem pirogenicidade, citotoxicidade e aumento da suscetibilidade à endotoxina. SPE B é um precursor de uma protease de cisteína, outro determinante da virulência.
Isolados estreptocócicos do Grupo A associados com estreptococos TSS codificam certos SPEs (isto é, A, C, F) capazes de funcionar como superantígenos. Esses antígenos induzem uma resposta febril marcada, induzem a proliferação de linfócitos T e induzem a síntese e liberação de múltiplas citocinas, incluindo fator de necrose tumoral, interleucina-1 beta e interleucina-6. Esta atividade é atribuída à capacidade do superantígeno de se ligar simultaneamente à região V-beta do receptor de células T e aos antígenos de histocompatibilidade principais de classe II de células mononucleares que apresentam antígeno, resultando em proliferação de células T não específica e disseminada e aumentada produção de interleucina-2.
Nucleases
Quatro nucleases antigenicamente distintas (A, B, C, D) auxiliam em a liquefação de pus e ajuda a gerar substrato para o crescimento.
Outros produtos
Outros produtos extracelulares incluem NADase (leucotóxico) , hialuronidase (que digere o tecido conjuntivo do hospedeiro, ácido hialurônico e a própria cápsula do organismo), estreptocinases (proteolíticas) e estreptodornase AD (atividade desoxirribonuclease).
Proteinase, amilase e esterase são fatores de virulência estreptocócicos adicionais, embora o papel dessas proteínas na patogênese não seja totalmente compreendido.
Suppur espectro de doenças ativas
Faringite estreptocócica
S pyogenes causa até 15-30% dos casos de faringite aguda. A doença de Frank ocorre com base no grau de virulência bacteriana após a colonização do trato respiratório superior. O diagnóstico preciso é essencial para a seleção apropriada de antibióticos.
Impetigo
Pioderma é a forma mais comum de infecção de pele causada por GAS . Também conhecido como impetigo estreptocócico ou impetigo contagiosa, ocorre mais comumente em climas tropicais, mas também pode ser altamente prevalente em climas do norte, particularmente nos meses de verão. Os fatores de risco que predispõem a essa infecção incluem baixo nível socioeconômico; baixo nível de higiene geral; e lesão local na pele causada por picadas de insetos, sarna, dermatite atópica e pequenos traumas. A colonização da pele intacta precede o desenvolvimento do pioderma em aproximadamente 10 dias.
O pioderma estreptocócico pode ocorrer em crianças pertencentes a certos grupos populacionais e em instituições superlotadas. Os modos de transmissão são contato direto, contaminação ambiental e moscas domésticas. As cepas de estreptococos que causam pioderma diferem daquelas que causam amigdalite exsudativa.
As toxinas bacterianas causam proteólise das camadas epidérmicas e subepidérmicas, permitindo que as bactérias se espalhem rapidamente ao longo das camadas da pele e assim causar bolhas ou lesões purulentas. A outra causa comum de impetigo é o Staphylococcus aureus.
Pneumonia
GAS invasivo pode causar infecção pulmonar, frequentemente com rápida progressão a pneumonia necrosante.
Fasceíte necrosante
Fasceíte necrotizante é causada pela invasão bacteriana no tecido subcutâneo, com disseminação subsequente através das fáscias superficiais e profundas aviões. A disseminação de GAS é auxiliada por toxinas e enzimas bacterianas (por exemplo, lipase, hialuronidase, colagenase, estreptoquinase), interações entre organismos (infecções sinérgicas), fatores locais do tecido (por exemplo, diminuição do suprimento de sangue e oxigênio) e fatores gerais do hospedeiro (por exemplo , estado imunocomprometido, doença crônica, cirurgia).
Conforme a infecção se espalha profundamente ao longo dos planos fasciais, ocorre oclusão vascular, isquemia de tecido e necrose. Embora o GAS seja frequentemente isolado em casos de fasceíte necrosante, este estado de doença é frequentemente polimicrobiano.
Otite média e sinusite
Essas são complicações supurativas comuns da tonsilofaringite estreptocócica. Eles são causados pela disseminação de organismos através da tuba auditiva (otite média) ou por disseminação direta para os seios da face (sinusite).
Espectro de doença não supurativa
Febre reumática aguda
A IRA é uma sequela tardia e não supurativa de amigdalofaringite com GAS. Após a faringite, um período latente de 2-3 semanas passa antes que os sinais ou sintomas de IRA apareçam. A doença se apresenta com várias manifestações clínicas, incluindo artrite, cardite, coreia, nódulos subcutâneos e eritema marginado.
A febre reumática pode ser o resultado da predisposição genética do hospedeiro. O gene da doença pode ser transmitido de forma autossômica dominante ou autossômica recessiva, com penetrância limitada. No entanto, o gene da doença ainda não foi identificado.
Evidências consideráveis apóiam a ligação entre infecções por estreptococos do grupo A do trato respiratório superior e IRA, embora apenas alguns serótipos do grupo M. (ou seja, 1, 3, 5, 6, 18, 24) estão associados a esta complicação. Cepas muito mucóides, particularmente cepas de M tipo 18, apareceram em várias comunidades antes do aparecimento da febre reumática. A febre reumática é mais frequentemente observada em crianças de 5 a 15 anos (a faixa etária mais suscetível a infecções por GAS).
A taxa de ataque após infecção do trato respiratório superior é de aproximadamente 3% para indivíduos com infecção não tratada ou tratada de forma inadequada. O período latente entre a infecção por GAS e o início da febre reumática varia de 2 a 4 semanas. Em contraste com a glomerulonefrite pós-estreptocócica (PSGN), que pode ocorrer após faringite ou pioderma estreptocócica, a febre reumática pode ocorrer apenas após uma infecção do trato respiratório superior.
Apesar da profundidade de Com o conhecimento acumulado sobre a microbiologia molecular do Streptococcus pyogenes, a patogênese da IRA permanece desconhecida. Um efeito direto de uma toxina extracelular estreptocócica, em particular a estreptolisina O, pode ser responsável pela patogênese da IRA, segundo algumas hipóteses. Observações de que a estreptolisina O é cardiotóxica em modelos animais apóiam essa hipótese, mas ligar essa toxicidade ao dano valvar observado em ARF tem sido difícil.
Uma hipótese mais popular é que um A resposta imune do hospedeiro a algum componente do Streptococcus do grupo A é responsável. A proteína M do GAS compartilha certas sequências de aminoácidos com alguns tecidos humanos, e isso foi proposto como uma fonte de reatividade cruzada entre o organismo e o hospedeiro humano que poderia levar a uma resposta imune imunopatológica. Além disso, a semelhança antigênica entre o polissacarídeo grupo-específico de S pyogenes e glicoproteínas encontradas em válvulas cardíacas humanas e bovinas foi reconhecida, e os pacientes com IRA têm persistência prolongada desses anticorpos em comparação com controles com faringite não complicada. Outros antígenos GAS parecem apresentar reação cruzada com as membranas do sarcolema cardíaco.
Durante o curso da resposta imune do hospedeiro ao GAS, os antígenos do hospedeiro podem, como resultado desse mimetismo molecular, ser confundidos como estranhos; isso leva a uma cascata inflamatória com dano ao tecido resultante. Em pacientes com IRA com coréia de Sydenham, anticorpos comuns para antígenos encontrados na membrana celular de S pyogenes e no núcleo caudado do cérebro estão presentes, apoiando ainda mais o conceito de uma resposta autoimune aberrante no desenvolvimento de IRA.
O interesse em saber se essas respostas autoimunes desempenham um papel na patogênese da síndrome conhecida como distúrbios neuropsiquiátricos autoimunes pediátricos associados a infecções estreptocócicas (PANDAS) tem sido considerável, embora mais trabalhos sejam necessários para estabelecer a ligação entre infecções estreptocócicas e essas síndromes.
Glomerulonefrite pós-estreptocócica
A glomerulonefrite pode ocorrer após infecções por estreptococos do grupo A da faringe ou da pele, e a incidência varia com o prevalência das chamadas cepas nefritogênicas de estreptococos do grupo A na comunidade. O tipo 12 é o sorotipo M mais frequente que causa PSGN após faringite, e o tipo M 49 é o sorotipo mais comumente relacionado à nefrite associada a pioderma. O período latente entre a infecção por GAS e o início da glomerulonefrite varia de 1-2 semanas.
A patogênese parece ser mediada imunologicamente. Imunoglobulinas, componentes do complemento e antígenos que reagem com anti-soros estreptocócicos estão presentes no glomérulo no início do curso da doença, e os anticorpos desencadeados por estreptococos nefritogênicos são postulados para reagir com o tecido renal de forma a promover lesão glomerular. Em contraste com a febre reumática aguda, as recorrências de PSGN são raras. O diagnóstico de PSGN é baseado na história clínica, achados do exame físico e evidências confirmatórias de infecção estreptocócica recente.
Síndrome do choque tóxico
Infecções graves de GAS associadas a choque e falência de órgãos foram relatadas com frequência crescente, predominantemente na América do Norte e na Europa.
Uma sobreposição considerável ocorre entre a SST estreptocócica e a fasciite necrosante estreptocócica, na medida em que a maioria dos casos ocorre em associação com infecções dos tecidos moles. No entanto, a TSS estreptocócica também pode ocorrer em associação com outras infecções estreptocócicas focais, incluindo infecção da faringe.
A patogênese da TSS estreptocócica parece estar relacionada em parte à capacidade de certos ( isto é, A, C, F) exotoxinas piogênicas estreptocócicas (SPEs) para funcionar como superantígenos.
Escarlate
Quando uma erupção cutânea eritematosa fina, difusa, está presente no quadro de faringite estreptocócica aguda, a doença é chamada de escarlatina. A erupção da escarlatina é causada pelas exotoxinas pirogênicas (isto é, SPE A, B, C e F). A erupção depende muito da expressão da toxina; a imunidade humoral preexistente à toxina SPE específica previne as manifestações clínicas da escarlatina.
A escarlatina aparentemente se tornou menos comum e menos virulenta do que nas últimas décadas; entretanto, a incidência é cíclica, dependendo da prevalência de cepas produtoras de toxinas e do estado imunológico da população. Os modos de transmissão, a distribuição dos casos por idade e outras características epidemiológicas são semelhantes aos da faringite estreptocócica.
Doenças do sistema nervoso central
A evidência primária para A doença autoimune do sistema nervoso central (SNC) pós-estreptocócica é fornecida por estudos de coreia de Sydenham, a manifestação neurológica da febre reumática. Relatos de transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), transtornos de tiques e outros sintomas neuropsiquiátricos que ocorrem em associação com infecções estreptocócicas beta-hemolíticas do grupo A sugerem que várias sequelas do SNC podem ser desencadeadas pela autoimunidade pós-estreptocócica.