Com o avanço da idade, a substância branca periventricular e subcortical torna-se suscetível a uma variedade heterogênea de alterações teciduais que não podem ser facilmente categorizadas em termos tradicionais doença neuropatológica definida. Essas alterações, que parecem radiolúcidas na TC e hiperintensas na RM ponderada em T2, são mais comuns em pacientes com hipertensão crônica e talvez outros fatores de risco arterioscleróticos microvasculares. O exame do tecido afetado revela um espectro de mudança histológica que é graduado em relação à gravidade patológica. A maioria das alterações é de baixo grau histopatológico e exerce efeitos clínicos mínimos. As alterações microscópicas frequentemente observadas incluem espaços perivasculares dilatados (Virchow-Robin), desmielinização leve, gliose e vacuolização de neurópilos de regiões difusas. As anormalidades clínicas associadas, quando presentes, geralmente se limitam a déficits de atenção, velocidade de processamento mental e controle psicomotor. Muitas vezes, esses déficits podem ser demonstrados apenas por meio de testes neuropsicológicos. Há algumas evidências de que os sintomas cognitivos da AD podem ser exacerbados pela presença concomitante dessas alterações na substância branca, mas uma ligação etiológica entre a AD e alterações na substância branca detectáveis radiograficamente permanece especulativa. Ocasionalmente, podem ocorrer lesões histologicamente graves da substância branca, resultando em demência e comprometimento neurológico focal. Essas lesões são caracterizadas por extensa arteriosclerose, necrose difusa da substância branca e infarto lacunar; os pacientes afetados podem receber um diagnóstico de doença de Binswanger ou encefalopatia arteriosclerótica subcortical. No entanto, patologia de substância branca isquêmica grave desse tipo é incomum como explicação para disfunção neurológica grave, e os médicos devem pesar cuidadosamente outras categorias de neuropatologia antes de fazer um diagnóstico de Doença de Binswanger. Considerações diagnósticas alternativas incluem doenças neurodegenerativas, como DA, infarto cerebral, neoplasia e outras formas de patologia da substância branca, como aquelas devidas a infecção, inflamação, uma condição desmielinativa primária ou leucodistrofia metabólica.
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