Lovastatina (Português)

Compactina e lovastatina, produtos naturais com um poderoso efeito inibitório sobre a HMG-CoA redutase, foram descobertos na década de 1970 e levados para o desenvolvimento clínico como drogas potenciais para reduzir o colesterol LDL .

Em 1982, algumas investigações clínicas em pequena escala de lovastatina, um produto natural derivado de policetídeo isolado de Aspergillus terreus, em pacientes de risco muito alto foram realizadas, nas quais foram observadas reduções dramáticas no colesterol LDL, com muito poucos efeitos adversos. Após os estudos adicionais de segurança em animais com lovastatina não terem revelado toxicidade do tipo que se pensa estar associado à compactina, os estudos clínicos continuaram.

Ensaios em grande escala confirmaram a eficácia da lovastatina. A tolerabilidade observada continuou a ser excelente e a lovastatina foi aprovada pelo FDA dos Estados Unidos em 1987. Foi a primeira estatina aprovada pelo FDA.

Em 1998, o FDA proibiu a venda de suplementos dietéticos derivados do arroz com fermento vermelho, que contém naturalmente lovastatina, argumentando que os produtos que contêm agentes prescritos exigem a aprovação do medicamento. O juiz Dale A. Kimball, do Tribunal Distrital dos Estados Unidos para o Distrito de Utah, concedeu uma moção do fabricante de Cholestin, Pharmanex, que a proibição da agência era ilegal sob a Lei de Saúde e Educação de Suplementos Dietéticos de 1994 porque o produto foi comercializado como suplemento dietético, não como medicamento.

O objetivo é diminuir os níveis excessivos de colesterol a uma quantidade consistente com a manutenção da função normal do corpo. O colesterol é biossintetizado em uma série de mais de 25 reações enzimáticas separadas que inicialmente envolvem três condensações sucessivas de unidades de acetil-CoA para formar o composto de seis carbonos 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG CoA). Este é reduzido a mevalonato e então convertido em uma série de reações aos isoprenos que são os blocos de construção do esqualeno, o precursor imediato dos esteróis, que cicliza a lanosterol (um esterol metilado) e posteriormente metabolizado em colesterol. Uma série de tentativas iniciais de bloquear a síntese de colesterol resultou em agentes que inibiram tardiamente a via biossintética entre o lanosterol e o colesterol. A principal etapa limitante da taxa na via está no nível da enzima microssomal que catalisa a conversão de HMG CoA em ácido mevalônico, e que foi considerada um alvo principal para intervenção farmacológica por vários anos.

HMG CoA redutase ocorre no início da via biossintética e está entre as primeiras etapas comprometidas com a formulação do colesterol. A inibição dessa enzima pode levar ao acúmulo de HMG CoA, um intermediário solúvel em água que é, então, capaz de ser facilmente metabolizado em moléculas mais simples. Esta inibição da redutase levaria ao acúmulo de intermediários lipofílicos com um anel de esterol formal.

A lovastatina foi o primeiro inibidor específico da HMG CoA redutase a receber aprovação para o tratamento da hipercolesterolemia. O primeiro avanço nos esforços para encontrar um inibidor potente, específico e competitivo da HMG CoA redutase ocorreu em 1976, quando Endo et al. relataram a descoberta de mevastatina, um metabólito fúngico altamente funcionalizado, isolado de culturas de Penicillium citrium.

BiosynthesisEdit

A biossíntese de lovastatina ocorre por meio de uma via iterativa da policetídeo sintase do tipo I (PKS). Os seis genes que codificam enzimas essenciais para a biossíntese da lovastatina são lovB, lovC, lovA, lovD, lovG e lovF. A síntese da di-hidromonacolina L requer um total de 9-malonil Coa. Ele prossegue na via PKS até atingir (E) um hexacetídeo, onde sofre uma cicloadição de Diels-Alder para formar os anéis fundidos. Após a ciclização, continua através da via PKS até atingir (I) um nonaketide, que então sofre liberação de LovB através da tioesterase codificada por LovG. A di-hidromonacolina L, (J), então, sofre oxidação e desidratação por meio de uma oxigenase do citocromo P450 codificada por LovA para obter a monacolina J, (L).

O domínio MT de lovB é ativo na conversão de (B) em (C) quando transfere um grupo metil de S-adenosil-L-metionina (SAM) para o tetra-cetídeo (C). Devido ao fato de que LovB contém um domínio ER inativo, LovC é necessário em etapas específicas para obter produtos totalmente reduzidos. A organização do domínio de LovB, LovC, LovG e LovF é mostrada na Figura 2. O domínio ER inativo de lovB é mostrado com um oval e onde LovC atua em trans para LovB é mostrado com uma caixa vermelha.

Em uma via paralela, a cadeia lateral de dicetídeo da lovastatina é sintetizada por outra enzima sintetase de policetídeo tipo I altamente redutora codificada por LovF. Por último, a cadeia lateral, 2-metilbutirato (M) é covalentemente ligada ao grupo C-8 hidroxi da monacolina J (L) por uma transesterase codificada por LovD para formar lovastatina.

Total sínteseEdit

Grande parte do trabalho na síntese de lovastatina foi feito por M. Hirama na década de 1980. Hirama sintetizou compactina e usou um dos intermediários para seguir um caminho diferente para chegar à lovastatina. A sequência sintética é mostrada nos esquemas abaixo. A γ-lactona foi sintetizada pela metodologia de Yamada a partir do ácido glutâmico. A abertura da lactona foi feita usando metóxido de lítio em metanol e então sililação para dar uma mistura separável da lactona de partida e do éter silílico. O éter silílico na hidrogenólise seguida pela oxidação de Collins deu o aldeído. A preparação estereosseletiva de (E, E) -dieno foi realizada pela adição de ânion trans-crotil fenil sulfona, seguida de extinção com Ac2O e subsequente eliminação redutiva de acetato de sulfona. A condensação deste com anião de lítio de dimetilmetilfosfonato deu o composto 1. O composto 2 foi sintetizado como mostrado no esquema no procedimento de síntese. Os compostos 1 e 2 foram então combinados usando 1,3 eq de hidreto de sódio em THF seguido por refluxo em clorobenzeno por 82 horas sob nitrogênio para obter a enona 3.

Reações orgânicas simples foram usadas para obter a lovastatina, como mostrado em o esquema.

• Via biossintética do colesterol

• Reação da HMG CoA redutase

• Biossíntese usando ciclização catalisada por Diels-Alder

• Biossíntese usando aciltransferase amplamente específica

• Síntese dos compostos 1 e 2

• Síntese completa da lovastatina