Wilson em 2003
Em 1999, Blue Streak foi lançado com Wilson como o Detetive Carlson. mais tarde, contracenou com Reese Witherspoon na comédia de 2001, Legally Blonde. Foi seguido por Old School e The Royal Tenenbaums. Wilson também teve um papel em That “70s Show, como o irmão mais velho de Michael Kelso, Casey Kelso, aparecendo esporadicamente de 2002 a 2005.
Em 2006, Wilson estrelou em Idiocracy, uma comédia distópica dirigida por Mike Judge. Wilson retratou um militar comum escolhido para um projeto de criogenia. Ele acorda depois de centenas de anos em uma América significativamente menos inteligente.
No início de 2007, Wilson estrelou com Kate Beckinsale no thriller Vacancy. Em julho de 2007, trabalhou em Henry Poole is Here in La Mirada, Califórnia, que foi lançado em 2008. Ele também estrelou Blonde Ambition, que é considerado um filme brilhante e cult pela sua escrita e pelo tipo de referências que contém. Ele estrelou o filme Tenure em 2009. Em 2010, ele apareceu nos filmes Death at a Funeral e Middle Men. De 2011 a 2013, ele estrelou a série de TV da HBO Enlightened.
Wilson e o irmão Owen co-escreveram um filme biográfico de Wright Brothers, no qual também planejam estrelar.