MEDSAFE (Português)

Publicado: maio de 1999

Medicamentos anti-reumáticos modificadores da doença (DMARDs) para Artrite reumatóide: benefícios e riscos

Atualização do prescritor 18: 4-12
maio de 1999

Dr. Andrew Harrison, reumatologista, professor sênior de medicina, Wellington School of Medicine, Nova Zelândia

Os reumatologistas e os clínicos gerais têm uma responsabilidade compartilhada pelo cuidado de pacientes com artrite reumatóide (AR) que tomam medicamentos anti-reumáticos modificadores da doença (DMARDs). A avaliação por um reumatologista é recomendada dentro de 3 meses após o paciente desenvolver sintomas de AR. Como os DMARDs podem ser tóxicos, uma análise de risco / benefício deve ser realizada antes do início da terapia. Uma meta-análise mostrou que o metotrexato e a sulfassalazina têm eficácia relativamente alta e baixa toxicidade, os antimaláricos têm eficácia moderada e baixa toxicidade e o ouro intramuscular tem eficácia moderada, mas toxicidade relativamente alta. A prática atual favorece o uso de metotrexato, sulfassalazina e hidroxicloroquina (administrados como monoterapia ou em combinação) em relação a outros agentes, como d-penicilamina, azatioprina e sais de ouro.
Metotrexato: Efeitos adversos – náusea & estomatite (comum), supressão da medula óssea, doença hepática & pneumonite intersticial (mais rara, mas potencialmente grave). Monitoramento – CXR basal, CBC, LFTs e creatinina sérica, repetição de CBC, LFTs e creatinina sérica a cada 4-8 semanas.
Sulfassalazina: Efeitos adversos – náusea, erupção cutânea, síndrome de Stevens-Johnson, neutropenia (2%) & anemia aplástica. Monitoramento – CBC de linha de base & LFTs. Repita o hemograma completo a cada 2-4 semanas nos primeiros três meses, depois a cada três meses.
Hidroxicloroquina: Efeitos adversos – náusea, erupção cutânea, supressão da medula óssea, agranulocitose, anemia aplástica e danos à córnea e retina em doses mais altas. Monitoramento – creatina sérica basal. Revisão de rotina por um oftalmologista a cada 6-12 meses para aqueles que tomam > 6,5 mg / kg / dia e / ou idosos, aqueles com insuficiência renal ou duração do tratamento superior a 10 anos .

A previsão do resultado da AR é importante para o tratamento ideal
Os benefícios incluem a supressão da inflamação & minimizando a perda de função
Medicamentos individuais: benefícios e riscos
Sulfasalazina
Metotrexato
Antimaláricos
Compostos de ouro
Azatioprina
D-penicilamina
Ciclosporina A
Eficácia relativa e toxicidade de DMARDs
Estratégias de tratamento e terapia combinada
Conclusão

Este artigo analisa os benefícios e riscos dos medicamentos anti-reumáticos modificadores da doença (DMARDs) tomados para a artrite reumatóide (AR). Enquanto os reumatologistas iniciam a terapia com DMARD, os clínicos gerais precisam estar cientes das possíveis reações adversas e compartilhar a responsabilidade de monitorar os pacientes.

Prever o resultado da AR é importante para o tratamento ideal

A AR é heterogênea doença que pode ter um curso benigno com pouca ou nenhuma perda de função em longo prazo, ou no outro extremo, pode levar a morbidade grave com perda rápida de função. RA causa um aumento na mortalidade. No geral, a sobrevivência desde o início da AR é semelhante à doença arterial coronariana e ao linfoma de Hodgkin.1 Uma vez que a tendência para destruição das articulações é maior nos estágios iniciais da doença2, é desejável começar o tratamento o mais cedo possível. Por outro lado, a exposição desnecessária de pacientes com probabilidade de um desfecho mais benigno aos riscos da terapia com DMARD deve, se possível, ser evitada.

Para otimizar a intensidade do tratamento com base no resultado provável do indivíduo, as decisões de prescrição devem levar em consideração uma avaliação dos preditores do resultado.2 Numerosos preditores de resultados adversos na AR foram identificados, incluindo marcadores elevados de atividade da doença, soropositividade para fator reumatoide, presença de um epítopo compartilhado por HLA DR1 e DR4, mau estado funcional e anormalidades radiográficas.3 O perfil de risco do indivíduo para resultados adversos também é valioso para decidir quem recebe terapia de baixa toxicidade com o objetivo de alívio sintomático e quem é tratado agressivamente com um regime de combinação potencialmente tóxico de um ou mais DMARDs, corticosteróides e NSAIDs. É melhor deixar essa decisão para o reumatologista. Como o potencial de dano é maior nos estágios iniciais da doença, recomenda-se que todos os pacientes com suspeita de AR sejam encaminhados a um reumatologista para avaliação dentro de três meses após o desenvolvimento dos primeiros sintomas.

Os benefícios incluem supressão de inflamação & minimizando a perda de função

O valor de um DMARD é medido por sua capacidade de suprimir a atividade inflamatória sobre um período de tempo longo, melhorando assim a função do dia a dia e a capacidade de prevenir, diminuir ou atrasar mudanças destrutivas que podem resultar em perda permanente da função. Um DMARD também pode beneficiar o paciente, reduzindo a necessidade de outros medicamentos, por ex. corticosteroides e AINEs, que podem ter um maior potencial de toxicidade do que o DMARD.4

Em ensaios clínicos de DMARDs na AR, o resultado é geralmente medido por meio clínico (por exemplo, número de articulações doloridas ou inchadas), laboratorial ( por exemplo, ESR, CRP) e parâmetros radiográficos (por exemplo, número de erosões ).5 Por várias razões, é comum observar que aproximadamente 30% dos indivíduos no braço do placebo de tais ensaios mostram uma melhora nos parâmetros clínicos.6 O valor de a O DMARD não pode, portanto, ser avaliado adequadamente com ensaios que não tenham controles de tratamento alternativo ou placebo.

Medicamentos individuais: benefícios e riscos

Salvo indicação em contrário, as recomendações de monitoramento fornecidas neste seção são aquelas do Comitê de Diretrizes Clínicas do American College of Rheumatology.7

Sulphasalazina

Ensaios controlados com placebo demonstraram que a sulfasalazina é um DMARD eficaz no tratamento da AR. Além de suprimir os marcadores de atividade inflamatória, demonstrou retardar a progressão das alterações erosivas no raio X.

Os efeitos colaterais menores incluem náusea, que costuma ser transitória durante os primeiros dias de tratamento . Isso pode ser minimizado pela introdução do medicamento em baixas doses e aumentando para a dose de manutenção usual de dois a três gramas por dia em um regime de duas vezes ao dia (Salazopirina-EN). Erupção cutânea, geralmente maculopapular e pruriginosa, ocorre em 4-5% dos pacientes. A síndrome de Stevens-Johnson foi relatada. A oligospermia reversível pode resultar em fertilidade reduzida. Efeitos colaterais mais graves, incluindo neutropenia potencialmente fatal ou anemia aplástica, são raros. A incidência de neutropenia induzida por sulfassalazina foi estimada em 2% em pacientes com artrite reumatóide, mas a maioria dos casos é reversível com a retirada do medicamento.8 O Centro de Monitoramento de Reações Adversas tem 3 notificações de leucopenia com sulfassalazina (uma fatal) e o banco de dados da OMS tem aproximadamente 700 relatos de discrasias sanguíneas com este medicamento.

Recomendações de monitoramento: CBC de base e testes da função hepática. CBC a cada 2 a 4 semanas durante os primeiros três meses, depois a cada três meses.

Metotrexato

Vários ensaios clínicos randomizados controlados por placebo mostraram que o metotrexato tem um efeito benéfico significativo na atividade da doença em RA. O metotrexato também demonstrou diminuir a taxa de progressão de erosões e estreitamento do espaço articular em estudos radiográficos.9

Muitos dos efeitos colaterais são devidos à inibição do metabolismo do folato (por exemplo, náusea, estomatite, osso supressão da medula). Como os efeitos benéficos do metotrexato na AR não estão relacionados à inibição do folato, a administração de uma única dose semanal de ácido fólico, de 5 a 10 mg, pode resultar em uma redução significativa da toxicidade sem perda de eficácia.10

O metotrexato superou outros DMARDs em uma meta-análise de estudos comparando a eficácia com a toxicidade11, e mais pacientes permaneceram com metotrexato após cinco anos do que com outros DMARDs. 12 No entanto, o entusiasmo pelo uso de metotrexato é limitado por duas reações adversas potencialmente graves que podem não se resolve com a interrupção do tratamento:

Doença hepática: a doença hepática induzida por metotrexato é caracterizada por alterações fibróticas que podem progredir para cirrose. Os estudos iniciais superestimaram a incidência e a gravidade da doença hepática induzida por metotrexato. A incidência de toxicidade real é provavelmente da ordem de 1 em 1000 pacientes com AR ao longo de um período de tratamento de cinco anos.13 Embora a biópsia hepática de rotina não seja recomendada, os pacientes com elevação persistente de AST podem requerer uma biópsia hepática para garantir a continuação do tratamento não é prejudicial.13

Pneumonite intersticial: Esta é uma complicação incomum, mas potencialmente fatal, do tratamento com metotrexato. Os fatores de risco para o pulmão com metotrexato não são bem compreendidos, mas podem incluir doença pulmonar pré-existente ou uma radiografia de tórax anormal. Pacientes em uso de metotrexato que apresentam tosse seca, falta de ar aos esforços, mal-estar, febre e estertores crepitantes à ausculta devem interromper o uso de metotrexato até avaliação adicional. A radiografia de tórax pode ser normal. O diagnóstico diferencial inclui pneumonia por Pneumocystis carinii, e a broncoscopia pode ser necessária para excluí-la. Os corticosteroides são frequentemente administrados para pneumonite intersticial induzida por metotrexato, embora ainda deva ser provado se isso tem valor.10 No caso de um paciente desenvolver sintomas sugestivos de pneumonite por metotrexato, o paciente ou médico de família deve entrar em contato com o reumatologista que providenciará as investigações apropriadas.

Recomendações de monitoramento: CBC basal, testes da função hepática, creatinina sérica e tórax x- raio. CBC, testes da função hepática e creatinina sérica a cada 4 a 8 semanas.

Observação: O metotrexato é administrado em uma dose semanal na AR. Houve relatos no exterior de pacientes que morreram após a administração inadvertida de metotrexato em uma dose diária.

Antimaláricos

A cloroquina e a hidroxicloroquina têm sido usadas para o tratamento da AR , embora estudos controlados de antimaláricos na AR tenham quase todos envolvidos hidroxicloroquina, e a toxicidade seja maior com a cloroquina. Vários ensaios clínicos randomizados demonstraram que a hidroxicloroquina é superior ao placebo no que diz respeito à atividade da doença no tratamento da AR.14 Descobriu-se que a hidroxicloroquina e a sulfassalazina têm efeitos semelhantes na atividade da doença, embora a sulfassalazina tenha sido significativamente superior à hidroxicloroquina na prevenção de lesões articulares medidas radiograficamente .15

Os efeitos colaterais menores incluem náusea e erupção na pele. A supressão da medula óssea é rara, mas pode ocorrer agranulocitose ou anemia aplástica potencialmente fatal. O monitoramento do hemograma geralmente não é considerado necessário. Muita atenção tem sido dada aos danos na córnea e na retina que podem ocorrer após o tratamento com antimaláricos. Um estudo recente demonstrou que os pacientes com AR que tomam uma dose diária inferior a 6,5 mg / kg de hidroxicloroquina não apresentam risco aumentado de complicações oculares. Os autores concluíram que o monitoramento oftalmológico regular provavelmente não era justificado.16

Recomendações de monitoramento: creatinina sérica basal. Revisão de rotina por um oftalmologista a cada 6 a 12 meses para aqueles que tomam > 6,5 mg / kg / dia de hidroxicloroquina e / ou aqueles com insuficiência renal ou idosos ou duração do tratamento superior a dez anos.16

Compostos de ouro

Embora a auranofina tenha se mostrado superior ao placebo no tratamento da AR, é menos eficaz do que o ouro injetável. Auranofin tem uma baixa incidência de toxicidade grave, mas a frequência geral de efeitos colaterais (por exemplo, erupção cutânea, diarreia) é maior com auranofina do que qualquer outro DMARD. Sua utilidade é, portanto, limitada pela baixa eficácia e baixa tolerabilidade.

O aurotiomalato de sódio (miocrisina) é um sal de ouro injetável que demonstrou ter uma eficácia semelhante à sulfassalazina, d-penicilamina e metotrexato, mas com toxicidade consideravelmente maior do que essas drogas.11 Há dados conflitantes sobre a questão de se o ouro injetável previne a progressão das erosões radiográficas. Os efeitos colaterais podem incluir erupção cutânea, estomatite, trombocitopenia, proteinúria e síndrome nefrótica. Pneumonite intersticial (pulmão dourado) é uma complicação rara, mas potencialmente fatal, do tratamento com ouro.17

Recomendações de monitoramento: hemograma básico, creatinina, fita reagente de urina para proteína. CBC e tira reagente de urina a cada 1 a 2 semanas durante as primeiras 20 semanas e, a seguir, a cada injeção.

Azatioprina

Foi comprovado que a azatioprina é benéfica no tratamento da AR, mas não influencia a progressão das alterações radiográficas.17 Sua eficácia foi considerada comparável à hidroxicloroquina, d-penicilamina e ciclosporina. Na meta-análise de Felson, a azatioprina teve toxicidade semelhante à sulfassalazina e metotrexato, mas foi menos eficaz. Sua eficácia foi semelhante à dos antimaláricos, mas teve maior toxicidade.11

Os efeitos colaterais transitórios podem incluir náusea, estomatite e supressão da medula óssea. Hepatite e pancreatite são incomuns. Tem havido preocupação com um risco potencial aumentado de linfoma. Embora os receptores de transplantes tenham um risco aumentado de linfoma, há evidências conflitantes para um risco aumentado de malignidade linfoproliferativa em pacientes com AR.

Recomendações de monitoramento: hemograma básico, creatinina sérica, testes da função hepática. CBC a cada 1 a 3 meses.

D-penicilamina

Em doses superiores a 500 mg / dia, a d-penicilamina demonstrou ser benéfica no tratamento da AR. Demonstrou ter eficácia semelhante ao metotrexato, ouro injetável, azatioprina e hidroxicloroquina.17 Não há evidências de que a d-penicilamina retarde a progressão dos danos radiográficos. Os efeitos adversos podem incluir erupção cutânea, alopecia, alteração do paladar, estomatite e distúrbios gastrointestinais. Podem ocorrer leucopenia, trombocitopenia e anemia aplástica, assim como hematúria e síndrome nefrótica que requerem monitorização. Raramente, síndromes autoimunes, incluindo LES, polimiosite, síndrome de Goodpasture e miastenia gravis podem se desenvolver.17

Recomendações de monitoramento: hemograma básico, creatinina, tira reagente de urina para proteína. CBC e tira reagente de urina para proteína a cada 2 semanas até a dosagem estável, depois a cada 1 a 3 meses.

Ciclosporina A

Em ensaios controlados por placebo, a ciclosporina demonstrou melhorar as manifestações clínicas da AR e reduzir a progressão das erosões radiográficas.18 Na Nova Zelândia, a formulação de microemulsão O Neoral foi aprovado e financiado para uso em AR grave desde que certos critérios sejam atendidos (consulte a Tabela Farmacêutica).

O efeito adverso mais importante é a nefrotoxicidade, que deve ser monitorada com registros de pressão arterial e medições de creatinina sérica. Pode ser aguda, mediada por vasoconstrição renal ou crônica, resultando em danos permanentes aos rins. O risco de hiperplasia gengival pode ser reduzido com uma higiene oral meticulosa. Outros efeitos colaterais incluem hirsutismo, tremor, parestesia e cefaleia.17

Recomendações de monitoramento: hemograma básico, creatinina (em duas ocasiões diferentes), ácido úrico, testes da função hepática e pressão arterial (em duas ocasiões diferentes). Creatinina sérica a cada 2 semanas até a dosagem estável, depois mensalmente. CBC periódico, eletrólitos e LFTs.

Eficácia relativa e toxicidade de DMARDs

Estudos de análise de tabela de vida que comparam as taxas de abandono para o uso de DMARDs refletem a eficácia de um medicamento como percebida pelo paciente e pelo médico, bem como a capacidade do paciente de tolerar os efeitos colaterais daquele medicamento. Nesses estudos, o número de pacientes que continuaram a se beneficiar e a tolerar o metotrexato após cinco anos foi aproximadamente duas vezes maior do que para outros DMARDs.19,20 Em uma meta-análise baseada em ensaios clínicos existentes que compararam a eficácia com a toxicidade, o metotrexato e sulfassalazina foram encontrados para ter eficácia relativamente alta e baixa toxicidade. Os antimaláricos tiveram eficácia moderada e baixa toxicidade, mas o ouro intramuscular teve eficácia moderada, mas toxicidade relativamente alta.11 Um índice da toxicidade relativa de DMARDs foi derivado de um estudo com 2.747 pacientes com AR. A hidroxicloroquina foi a menos tóxica com um índice de 1,38. O metotrexato teve um índice de 3,82, e este foi menor do que vários dos AINEs estudados (por exemplo, indometacina 3,99) .21 Os achados desses estudos estão de acordo com a prática atual que favorece o uso de metotrexato, sulfasalazina e hidroxicloroquina em relação a outros agentes, como d-penicilamina, azatioprina e sais de ouro.

Estratégias de tratamento e terapia combinada

Embora os relatos do tratamento da AR com uma combinação de DMARDs datem de quase 40 anos, só recentemente que a prática se tornou generalizada. O reconhecimento da morbidade e mortalidade associadas à AR e a capacidade de prever o prognóstico levaram a uma abordagem mais agressiva do tratamento em indivíduos de alto risco.

A abordagem gradual foi proposta para o tratamento de pacientes com AR de início recente que apresentam características clínicas preditivas de um prognóstico adverso. Isso pode envolver uma combinação de dois ou mais DMARDs, corticosteroides e AINEs administrados no início e, em seguida, retirados de forma gradual assim que a remissão for alcançada. Outros favorecem a adição sequencial de DMARDs para minimizar a toxicidade.22 Numerosas combinações de DMARDs foram avaliadas, mas aquelas envolvendo quaisquer dois ou todos os três de metotrexato, sulfasalazina e hidroxicloroquina foram particularmente eficazes.23 Surpreendentemente, a combinação de metotrexato e sulfassalazina não parece ser mais tóxico do que qualquer outra droga usada como monoterapia.22

Conclusão

A cura para a AR ainda não foi descoberta. Embora vastos recursos tenham sido gastos na busca de uma chave imunológica para desligar o processo reumatoide, os avanços mais significativos no tratamento da AR nos últimos tempos vieram do ganho de melhor compreensão e habilidade no uso seguro dos DMARDs existentes. Se prescritos apropriadamente e combinados com a educação e monitoramento adequados do paciente, os DMARDs são ferramentas seguras e eficazes no tratamento da artrite reumatóide.

Correspondência para o Dr. Andrew Harrison, professor sênior de medicina (reumatologia), Wellington School of Medicine , Wellington. Telefone (04) 566 6999, fax 04 479 8014, [email protected]

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