A maioria dos casos de síndrome de Rett é causada por uma alteração (também chamada de mutação) em um único gene. Em 1999, cientistas apoiados pelo NICHD descobriram que a maioria dos casos clássicos de síndrome de Rett são causados por uma mutação no gene da proteína 2 de ligação à metilcitosina (MECP2). O gene MECP2 está localizado no cromossomo X. Entre 90% e 95% das meninas com síndrome de Rett têm uma mutação no gene MECP2.1,2,3 Entre as famílias com um filho afetado pela síndrome de Rett, a chance de ter um segundo filho com a síndrome é muito baixa.4
Oito mutações no gene MECP2 representam as causas mais prevalentes da síndrome de Rett. O desenvolvimento e a gravidade dos sintomas da síndrome de Rett dependem da localização e do tipo de mutação no gene MECP2.5
O gene MECP2 produz uma proteína que é necessária para o desenvolvimento do sistema nervoso, especialmente do cérebro . A mutação faz com que o gene produza quantidades insuficientes dessa proteína ou uma proteína danificada que o corpo não pode usar. Em ambos os casos, se não houver proteína de trabalho suficiente para o cérebro se desenvolver normalmente, a síndrome de Rett se desenvolve.
Os pesquisadores ainda estão tentando entender exatamente como o cérebro usa essa proteína, chamada MeCP2, e como problemas com esta proteína causam as características típicas da síndrome de Rett.
Mutações em dois outros genes podem causar algumas das variantes atípicas da síndrome de Rett: A síndrome de Rett congênita (variante de Rolando) está associada a mutações do gene FOXG1 e as mutações de CDKL5 estão ligadas à variante de início precoce, ou Hanefeld.6,7 Os homens afetados por esses tipos de mutações podem sobreviver à infância. Os machos também podem ter uma duplicação de um gene MECP2 normal e sobreviver, mas são gravemente afetados. Proteína MeCP2 em excesso é tão ruim para o desenvolvimento quanto pouca.
A síndrome de Rett é transmitida de uma geração para a seguinte?
Em quase todos os casos, a alteração genética que causa a síndrome de Rett é espontâneo, o que significa que acontece aleatoriamente. Essas mutações aleatórias geralmente não são herdadas ou transmitidas de uma geração para a outra. No entanto, em uma porcentagem muito pequena de famílias, as mutações de Rett são herdadas e transmitidas por mulheres portadoras.2,8
Por que a maioria das mulheres e poucos meninos têm a síndrome de Rett?
Dois tipos de cromossomos determinam o sexo de um embrião: os cromossomos X e Y. As meninas têm dois cromossomos X e os meninos um cromossomo X e um Y.
Como o gene mutado que causa a síndrome de Rett está localizado no cromossomo X, as mulheres têm duas vezes a oportunidade de desenvolver uma mutação em um dos seus cromossomos X. Mulheres com síndrome de Rett geralmente têm um cromossomo X mutado e um cromossomo X normal. Apenas um cromossomo X em uma determinada célula permanece ativo ao longo da vida e as células determinam aleatoriamente qual cromossomo X permanecerá ativo. Se as células têm um gene mutado ativo com mais freqüência do que o gene normal, os sintomas da síndrome de Rett serão mais graves. Esse processo aleatório permite que a maioria das mulheres com síndrome de Rett sobreviva à infância.
Como a maioria dos meninos tem apenas um cromossomo X, quando esse gene sofre mutação para causar a síndrome de Rett, os efeitos prejudiciais não são amenizados pela presença de um segundo , cromossomo X normal. Como resultado, muitos homens com síndrome de Rett são natimortos ou não vivem além da infância.6,9
Alguns meninos com síndrome de Rett, no entanto, vivem além da infância, provavelmente por um dos três motivos:
- Mosaicismo (pronuncia-se moh-ZEY-uh-siz-uhm), uma condição na qual células individuais dentro da mesma pessoa têm uma composição genética diferente. Isso significa que alguns dos genes do cromossomo X no corpo de um menino têm a mutação Rett, e alguns genes não têm a mutação. Quando uma porcentagem menor de genes tem a mutação da síndrome de Rett, os sintomas não são tão graves.
- Um menino pode ter dois cromossomos X e um cromossomo Y (síndrome de Klinefelter). Apenas um cromossomo X estará ativo em cada célula, portanto, se um X carrega uma mutação em MECP2, a gravidade dos sintomas dependerá de como muitas células têm o mutante X ativo no corpo.
- A mutação genética é menos severa do que outras formas de mutação da síndrome de Rett.9
Duplicação do O gene MECP2 pode ocorrer em meninos e afeta a função intelectual e física.