FARMACOLOGIA CLÍNICA
Farmacocinética e metabolismo de drogas
Absorção
Biodisponibilidade oral
As concentrações plasmáticas máximas de cefdinir ocorrem 2 a 4 horas após a administração da cápsula ou suspensão. As concentrações plasmáticas de cefdinir aumentam com a dose, mas os aumentos são menos proporcionais à dose de 300 mg (7 mg / kg) a 600 mg (14 mg / kg). Após a administração da suspensão a adultos saudáveis, a biodisponibilidade do cefdinir é de 120% em relação às cápsulas. A biodisponibilidade estimada das cápsulas de cefdinir é de 21% após a administração de uma dose de cápsula de 300 mg e de 16% após a administração de uma dose de cápsula de 600 mg. A biodisponibilidade absoluta estimada da suspensão de cefdinir é de 25%. A suspensão oral de cefdinir na dosagem de 250 mg / 5 mL demonstrou ser bioequivalente à dosagem de 125 mg / 5 mL em adultos saudáveis em jejum.
Efeito dos alimentos
A Cmax e AUC de o cefdinir das cápsulas é reduzido em 16% e 10%, respectivamente, quando administrado com uma refeição rica em gordura. Em adultos que receberam 250 mg / 5 mL de suspensão oral com uma refeição rica em gordura, a Cmax e a AUC do cefdinir são reduzidas em 44% e 33%, respectivamente. A magnitude dessas reduções não é provável que seja clinicamente significativa porque os estudos de segurança e eficácia da suspensão oral em pacientes pediátricos foram conduzidos sem consideração à ingestão de alimentos. Portanto, o cefdinir pode ser tomado independentemente dos alimentos.
Cápsulas de cefdinir
As concentrações plasmáticas do cefdinir e os valores dos parâmetros farmacocinéticos após a administração de doses orais únicas de 300 e 600 mg de cefdinir em adultos são apresentados na tabela a seguir:
Média (± DP) Valores dos parâmetros farmacocinéticos do cefdinir plasmático após a administração de cápsulas a indivíduos adultos
| Dose | Cmax (μg / mL) | tmax (hr) | AUC (μg • hr / mL) |
| 300 mg | 1,6 (0,55) | 2,9 (0,89) | 7,05 (2,17) |
| 600 mg | 2,87 (1,01) | 3 (0,66) | 11,1 (3,87) |
Suspensão de cefdinir
Concentrações plasmáticas de cefdinir e valores dos parâmetros farmacocinéticos após administração ção de doses orais únicas de 7 e 14 mg / kg de cefdinir para pacientes pediátricos (idade 6 meses-12 anos) são apresentadas na tabela a seguir:
Média (± DP) Plasma Cefdinir Parâmetro FarmacocinéticoValores após a administração de suspensão para assuntos pediátricos
| Dose | Cmax (μg / mL) | tmax (hr) | AUC (μg • h / mL) |
| 7 mg / kg | 2,3 (0,65) | 2,2 (0,6) | 8,31 (2,5) |
| 14 mg / kg | 3,86 (0,62) | 1,8 (0,4) | 13,4 (2,64) |
Dosagem múltipla
Cefdinir não se acumula no plasma após a administração de uma ou duas vezes ao dia em indivíduos com função renal normal.
Distribuição
A média o volume de distribuição (Vdarea) de cefdinir em indivíduos adultos é de 0,35 L / kg (± 0,29); em pacientes pediátricos (idade 6 meses-12 anos), cefdinir Vdarea é 0,67 L / kg (± 0,38). O cefdinir liga-se às proteínas plasmáticas de 60% a 70% em adultos e crianças; a ligação é independente da concentração.
Bolha cutânea
Tecido da amígdala
Em pacientes adultos submetidos à amigdalectomia seletiva, respectivas concentrações médias de cefdinir no tecido da tonsila 4 horas após a administração de 300- e As doses de 600 mg foram 0,25 (0,220,46) e 0,36 (0,22-0,80) μg / g. As concentrações médias no tecido tonsilar foram de 24% (± 8) das concentrações plasmáticas correspondentes.
Tecido sinusal
Em pacientes adultos submetidos à cirurgia seletiva do seio maxilar e etmoidal, as respectivas concentrações medianas do tecido sinusalecefdinir 4 horas após a administração de doses únicas de 300 e 600 mg foram < 0,12 (< 0,12-0,46) e 0,21 (< 0,12-2,0) μg / g. As concentrações médias no tecido foram de 16% (± 20) das concentrações plasmáticas correspondentes.
Tecido pulmonar
Fluido do ouvido médio
Em 14 pacientes pediátricos com otite média bacteriana aguda, respectivas concentrações médias de cefdinir no fluido do ouvido médio 3 horas após a administração de doses únicas de 7 e 14 mg / kg foram de 0,21 (< 0,09-0,94) e 0,72 (0,14-1,42) μg / mL. As concentrações médias de fluido do ouvido médio foram de 15% (± 15) das concentrações plasmáticas correspondentes.
LCR
Dados sobre a penetração do cefdinir no fluido cerebroespinhal humano não estão disponíveis.
Metabolismo e excreção
O cefdinir não é metabolizado de forma apreciável. A atividade se deve principalmente ao medicamento original. O cefdinir é eliminado principalmente por excreção renal com uma meia-vida de eliminação plasmática média (t½) de 1,7 (± 0,6) horas. Em indivíduos saudáveis com função renal normal, a depuração renal é de 2,0 (± 1,0) mL / min / kg e oral aparente a depuração é de 11,6 (± 6,0) e 15,5 (± 5,4) mL / min / kg após doses de 300 e 600 mg, respectivamente. A porcentagem média da dose recuperada inalterada na urina após doses de 300 e 600 mg é de 18,4% (± 6,4) e 11,6% (± 4,6), respectivamente. A depuração do cefdinir é reduzida em pacientes com disfunção renal (consulte Populações especiais – Pacientes com insuficiência renal).
Como a excreção renal é a via de eliminação predominante, a dosagem deve ser ajustada em pacientes com função renal marcadamente comprometida ou que estão em hemodiálise ( veja DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).
Populações especiais
Pacientes com Insuficiência Renal
A farmacocinética do cefdinir foi investigada em 21 adultos sujeitos com vários graus de função renal. As diminuições na taxa de eliminação da cefdinina, depuração oral aparente (CL / F) e depuração renal foram aproximadamente proporcionais à redução na depuração da creatinina (CLcr). Como resultado, as concentrações plasmáticas de cefdinir foram maiores e persistiram por mais tempo nos indivíduos com insuficiência renal do que naqueles sem insuficiência renal. Insujeitos com CLcr entre 30 e 60 mL / min, Cmax e t½ aumentaram aproximadamente 2 vezes e a AUC em aproximadamente 3 vezes. Em indivíduos com CLcr < 30 mL / min, Cmax aumentou aproximadamente 2 vezes, t½ em aproximadamente 5 vezes e AUC em aproximadamente 6 vezes. O ajuste da dosagem é recomendado em pacientes com função renal marcadamente comprometida (depuração da creatinina < 30 mL / min; consulte DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).
Hemodiálise
A farmacocinética do cefdinir foi estudada em 8 indivíduos adultos em hemodiálise. A diálise (duração de 4 horas) removeu 63% ofcefdinir do corpo e reduziu o t½ de eliminação aparente de 16 (± 3,5) para 3,2 (± 1,2) horas. O ajuste da dose é recomendado nesta população de pacientes (consulte DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).
Doença hepática
Como o cefdinir é eliminado predominantemente por via renal e não metabolizado de forma apreciável, não foram realizados estudos em pacientes com insuficiência hepática. Não se espera que o ajuste da dose seja necessário nesta população.
Pacientes geriátricos
O efeito da idade na farmacocinética do cefdinir após uma única dose de 300 mg foi avaliado em 32 indivíduos de 19 a 91 anos de idade. A exposição sistêmica ao cefdinir foi substancialmente aumentada em indivíduos mais velhos (N = 16), Cmax em 44% e AUC em 86%. Este aumento foi devido a uma redução na cefdinirclearance. O volume aparente de distribuição também foi reduzido, pelo que foram observadas alterações não apreciáveis na eliminação aparente t½ (idosos: 2,2 ± 0,6 horas vs jovens: 1,8 ± 0,4 horas). Uma vez que a depuração de cefdinir demonstrou estar principalmente relacionada a alterações na função renal em vez da idade, os pacientes idosos não precisam de ajuste de dosagem, a menos que tenham a função renal marcadamente comprometida (depuração de creatinina < 30 mL / min, ver Pacientes com Insuficiência Renal, acima).
Gênero e raça
Os resultados de uma meta-análise da farmacocinética clínica (N = 217) não indicaram impacto significativo de nenhum gênero ou raça na farmacocinética do cefdinir .
Microbiologia
Mecanismo de ação
Tal como acontece com outras cefalosporinas, a atividade bactericida do cefdinir resulta da inibição da síntese da parede celular. O cefdinir é estável na presença de algumas, mas não de todas as enzimas β-lactamase. Como resultado, muitos organismos resistentes a penicilinas e algumas cefalosporinas são suscetíveis ao tocefdinir.
Mecanismo de resistência
A resistência ao cefdinir é principalmente através da hidrólise por algumas β-lactamases, alteração das proteínas de ligação à penicilina (PBPs) e diminuição da permeabilidade. O cefdinir é inativo contra a maioria das cepas de Enterobacterspp., Pseudomonas spp., Enterococcus spp., Estreptococos resistentes à penicilina e estafilococos resistentes à meticilina. Cepas de H. influenzae β-lactamase negativas e resistentes à ampicilina (BLNAR) são tipicamente não suscetíveis ao cefdinir.
Atividade antimicrobiana
O cefdinir demonstrou ser ativo contra a maioria das cepas das seguintes microorganismos, tanto in vitro quanto em infecções clínicas conforme descrito em INDICAÇÕES E USO.
Bactérias Gram-positivas
Staphylococcus aureus (somente cepas sensíveis à meticilina)
Streptococcus pneumoniae (penicilina- somente cepas suscetíveis)
Streptococcus pyogenes
Bactérias Gram-negativas
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Moraxella catarrhalis
O seguinte in vitro há dados disponíveis, mas seu significado clínico é desconhecido.
O cefdinir exibe concentrações inibitórias mínimas (CIMs) in vitro de 1 mcg / mL ou menos contra (≥ 90%) cepas dos seguintes microrganismos; no entanto, a segurança e eficácia de infecções clínicas intratando cefdinir devido a esses microrganismos não foram estabelecidas em ensaios clínicos adequados e bem controlados.
Bactérias Gram-positivas
Staphylococcus epidermidis (meticilina- somente cepas suscetíveis)
Streptococcus agalactiae
Estreptococos do grupo Viridans
Bactérias Gram-negativas
Citrobacter koseri
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Métodos de teste de susceptibilidade
Quando disponíveis, o laboratório de microbiologia clínica deve fornecer relatórios periódicos que descrevam o perfil de susceptibilidade regional / local de potenciais patógenos nosocomiais e adquiridos na comunidade. Esses relatórios devem ajudar o médico a selecionar um medicamento antibacteriano para tratamento.
Técnicas de diluição
Métodos quantitativos são usados para determinar as concentrações inibitórias mínimas (MICs) antimicrobianas. Esses MICs fornecem estimativas da suscetibilidade de bactérias a compostos antimicrobianos. As CIMs devem ser determinadas usando um método de teste padronizado1 (caldo e / ou ágar). Os valores do MIC devem ser interpretados de acordo com os critérios fornecidos na Tabela 1.
Técnicas de difusão
Os métodos quantitativos que requerem medição de diâmetros zonais também fornecem estimativas reprodutíveis da suscetibilidade de bactérias a compostos antimicrobianos. O tamanho da zona deve ser determinado usando um método padronizado.2 O procedimento usa discos de papel impregnados com 5 mcg de cefdinir para testar a suscetibilidade das bactérias. Os critérios interpretativos de difusão em disco são fornecidos na Tabela 1.
Tabela 1: Critérios interpretativos do teste de suscetibilidade para Cefdinir
| Microorganismosa | Concentração Inibitória Mínima (mcg / mL) | Diâmetro da zona (mm) | ||||
| S | I | R | S | I | R | |
| Haemophilus influenzae | ≤ 1 | – | – | ≥ 20 | – | – |
| Haemophilus parainfluenzae | ≤ 1 | – | – | ≥ 20 | – | – |
| Moraxella catarrhalis | ≤ 1 | 2 | ≥ 4 | ≥ 20 | 17 – 19 | ≤ 16 |
| Streptococcus pneumoniaeb | ≤ 0,5 | 1 | ≥ 2 | – | – | – |
| Estreptococos piogenes | ≤ 1 | 2 | ≥ 4 | ≥ 20 | 17 – 19 | ≤ 16 |
| aEstreptococos, exceto S. pneumoniae, que são suscetíveis à penicilina (MIC ≤ 0,12 mcg / mL), podem ser considerados suscetíveis ao cefdinir. bS. pneumoniae que são suscetíveis à penicilina (CIM ≤ 0,06 mcg / mL) podem ser considerados suscetíveis ao cefdinir. Os isolados de S. pneumoniae testados contra um disco de oxacilina de 1 μg com tamanhos de zona de oxacilina ≥ 20 mm são suscetíveis à penicilina e podem ser considerados suscetíveis ao cefdinir. O teste de cefdinir contra isolados intermediários à penicilina ou resistentes à penicilina não é recomendado. Critérios de interpretação confiáveis para cefdinir não estão disponíveis. |
||||||
Suscetibilidade de staphylococcito cefdinir pode ser deduzida do teste de penicilina e cefoxitina oroxacilina. Os estafilococos suscetíveis à oxacilina (cefoxitina) podem ser considerados suscetíveis ao cefdinir.3
Um relatório de “Suscetível” indica que o antimicrobiano provavelmente inibirá o crescimento do patógeno se o composto antimicrobiano atingir as concentrações no local da infecção necessárias para inibir o crescimento do patógeno. Um relatório de “intermediário” indica que o resultado deve ser considerado ambíguo e, se o microrganismo não for totalmente suscetível a drogas alternativas, clinicamente viáveis, o teste deve ser repetido. Esta categoria implica em uma possível aplicação clínica em locais do corpo onde o fármaco está fisiologicamente concentrado ou em situações em que uma dosagem elevada do fármaco pode ser usada. Esta categoria também fornece uma zona tampão que evita que pequenos fatores técnicos não controlados causem grandes discrepâncias na interpretação. Um relatório de “Resistente” indica que o antimicrobiano provavelmente não inibirá o crescimento do patógeno se o composto antimicrobiano atingir as concentrações geralmente atingíveis no local da infecção; outra terapia deve ser selecionada.
Controle de qualidade
Os procedimentos de teste de suscetibilidade padronizados requerem o uso de controles de laboratório para monitorar e garantir a exatidão e precisão dos suprimentos e reagentes usados no ensaio, e as técnicas do indivíduo que realiza o teste. 1,2,3 O pó de cefdinir padrão deve fornecer a seguinte faixa de valores de MIC, conforme observado na Tabela 2. Para a técnica de difusão usando um disco de 5 mcg, os critérios na Tabela 2 devem ser alcançados.
Tabela 2: Qualidade aceitável Intervalos de controle para Cefdinir
Estudos clínicos
Pneumonia bacteriana adquirida pela comunidade
Em um estudo duplo-cego controlado em adultos e adolescentes conduzido nos EUA, cefdinir BID foi comparado com cefaclor 500 mg TID. Usando critérios de avaliação e de resposta microbiológica / clínica estritos 6 a 14 dias após a terapia, as seguintes taxas de cura clínica, taxas de erradicação presuntivemicrobiológica e resultados estatísticos foram obtidos:
Estudo de pneumonia adquirida na comunidade dos EUA Cefdinir vsCefaclor
Em um segundo estudo cego e controlado com investigador em adultos e adolescentes conduzido principalmente na Europa, cefdinir BID foi comparado com amoxicilina / clavulanato 500/125 mg TID. Usando critérios de avaliação e resposta clínica estritos 6 a 14 dias após a terapia, as seguintes taxas de cura clínica , taxas de radicação presuntivas de microbiologia e resultados estatísticos foram obtidos:
Estudo de pneumonia adquirida na Comunidade Europeia Cefdinir vs amoxicilina / clavulanato
Faringite / tonsilite estreptocócica
Em Em quatro estudos controlados conduzidos nos Estados Unidos, o cefdinir foi comparado com 10 dias de penicilina em pacientes adultos, adolescentes e pediátricos. Dois estudos (um em adultos e adolescentes, o outro em pacientes pediátricos) compararam 10 dias de cefdinir QD ou BID com penicilina 250 mg ou 10 mg / kg QID. Usando critérios de avaliação estrita e de resposta microbiológica / clínica 5 a 10 dias após a terapia, as seguintes taxas de cura clínica, taxas de erradicação microbiológica e resultados estatísticos foram obtidos:
Estudos de faringite / amigdalite Cefdinir (10 dias) vsPenicilina (10 dias)
Dois estudos (um em adultos e adolescentes, o outro em pacientes pediátricos) compararam 5 dias de cefdinir BID a 10 dias de penicilina 250 mg ou 10 mg / kg QID. Usando critérios de avaliação estrita e de resposta microbiológica / clínica 4 a 10 dias após a terapia, as seguintes taxas de cura clínica, taxas de erradicação microbiológica e resultados estatísticos foram obtidos:
Faringite / AmigdaliteStudies Cefdinir (5 dias) vs Penicilina (10 dias)
1. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Métodos para testes de suscetibilidade antimicrobiana de diluição para bactérias que crescem aerobicamente; Padrão aprovado – décima edição. Documento CLSI M07-A10, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 WestValley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, EUA.
2. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Padrões de desempenho para testes de sensibilidade à difusão de disco antimicrobiano; Padrão aprovado – décima segunda edição. Documento CLSI M02-A12, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 WestValley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, EUA.
3. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Padrões de desempenho para testes de susceptibilidade antimicrobiana; Vigésimo quinto suplemento informativo, CLSI Document M100-S25, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, EUA.
4. Cockcroft DW, Gault MH. Predição da depuração da creatinina a partir da creatinina sérica. Nephron 1976; 16: 31-41.
5. Schwartz GJ, Haycock GB, Edelmann CM, Spitzer A. Uma estimativa simples da taxa de filtração glomerular em crianças derivada do comprimento do corpo e da creatinina plasmática. Pediatrics 1976; 58: 259-63.
6. Schwartz GJ, Feld LG, Langford DJ. Uma estimativa simples da taxa de filtração glomerular em bebês nascidos a termo durante o primeiro ano de vida. J Pediatrics 1984; 104: 849-54.