Discussão:
Como brevemente mencionado anteriormente, as terapias baseadas em células-tronco incluem três mecanismos prospectivos distintos: transplante de haste multipotente células de diferentes fontes, aplicação de MC derivado de células-tronco e aplicação de exossomos derivados de células-tronco9. Aqui, abordaremos cada um deles individualmente, discutindo os estudos clínicos atuais, seus resultados, respectivos benefícios e limitações.
O transplante de células-tronco multipotentes tornou-se uma opção de tratamento bem aceita para queda de cabelo (especialmente AGA) . As fontes de células-tronco multipotentes com potenciais regenerativos de folículos capilares na pele incluem tecido adiposo10, medula óssea11, folículos capilares de áreas não afetadas12 e sangue do cordão umbilical13.
Owczarczyk-Saczonek et al8 fornecem uma revisão completa de descobertas pré-clínicas de resultados e benefícios promissores de terapias de transplante baseadas em células-tronco. Os resultados dos estudos clínicos são discutidos a seguir.
Elmaadawi e cols.14 estudaram a segurança e eficácia das células mononucleares derivadas da medula óssea autólogas (BMMCs), incluindo células-tronco em comparação com células-tronco foliculares (FSCs) obtidas de as áreas do couro cabeludo não afetadas em 20 pacientes com alopecia areata (AA) e 20 pacientes com AGA. Todos os pacientes foram submetidos a uma sessão de tratamento com células-tronco autólogas (BMMCs ou FSCs) que foram injetadas por via intradérmica. A avaliação por imunocoloração e dermatoscopia digital 6 meses após o tratamento demonstrou melhora significativa de ambas as condições, sem diferença significativa entre os grupos de tratamento e sem eventos adversos.
Rigenera® é uma tecnologia que obtém células-tronco maduras autólogas de biópsias de um paciente usando um sistema de preparação para desintegração mecânica e filtragem de tecidos sólidos. Em um estudo, a suspensão de células foi injetada no couro cabeludo de 11 pacientes afetados por AGA. 23 semanas após o tratamento, houve um aumento de 29% ± 5% na densidade do cabelo na área do couro cabeludo que recebeu o tratamento em comparação com a área que recebeu o placebo15. Gentile et al15 sugeriram que HFSCs derivados de protuberâncias podem ser isolados com este método recém-descoberto para evitar os desafios relativos ao cultivo de células e, mais importante, que eles têm a capacidade de aumentar a densidade do cabelo em pacientes com AGA.
Haste multipotente células originadas do tecido adiposo – as células vasculares do estroma derivadas do tecido adiposo (ADSVCs) ou células regenerativas derivadas do tecido adiposo (ADRCs) referem-se às células-tronco multipotentes primárias derivadas da fração vascular do estroma, recentemente usadas. Quando essas células são cultivadas, elas atingem características adicionais e se tornam uma população de células-tronco mesenquimais (MSCs), que são referidas como células-tronco derivadas do tecido adiposo (ADSCs) 16, 17. Anderi e cols.16 estudaram ADSVCs em um total de 20 pacientes que sofrem de AA16. Houve uma melhora estatisticamente significativa da espessura do cabelo, especialmente 6 meses após o tratamento. Apenas 1 em 20 pacientes não demonstrou qualquer aumento no diâmetro do cabelo. Além disso, houve um aumento estatisticamente significativo na densidade do cabelo 3 e 6 meses após o tratamento; 18 de 20 pacientes demonstraram melhora, enquanto apenas 2 de 20 pacientes não mostraram qualquer aumento na densidade do cabelo. Por último, houve também uma diminuição estatisticamente significativa nos resultados do teste de tração do cabelo 3 e 6 meses após o tratamento; apenas 2 em 20 pacientes não demonstraram qualquer diminuição nas pontuações do teste de tração do cabelo. Anderi e cols.16 sugeriram que o enxerto autólogo de ADSVCs é uma modalidade de tratamento segura e eficaz para AA.
Zanzottera e cols.10 utilizaram o dispositivo Rigenera® para preparar ADMSCs autólogos obtidos durante o procedimento de transplante de cabelo. A suspensão foi então aplicada nas áreas do couro cabeludo submetidas a transplante de cabelo em 3 pacientes que sofrem de AGA. O acompanhamento mensal revelou uma cicatrização mais rápida das feridas induzidas por transplante. Além disso, houve uma melhoria contínua no crescimento do cabelo e uma fase telógena mais curta dois meses após o tratamento.
Outro estudo descobriu o benefício de ADRCs pluripotentes primários no aumento do crescimento do cabelo. Particularmente, a adição de células-tronco derivadas da fração vascular do estroma ao tecido adiposo em um procedimento de transplante envolvendo 6 pacientes que sofrem de PHL masculino ou feminino demonstrou um aumento estatisticamente significativo de 23% na contagem média de cabelo em comparação com o aumento de 7,5% em pacientes tratados com tecido adiposo alone17.
A região da papila dérmica (DP) é uma área importante do folículo piloso que contém CTMs que participam da indução do crescimento do cabelo e do controle do ciclo do cabelo. As células DP são circundadas por células de cobertura dérmica (DSC) que são essenciais para a regeneração e proliferação das células DP e, portanto, para o crescimento do cabelo18. É proposto que os andrógenos circulantes desregulam a sinalização derivada das células DP, levando à inibição da via canônica de Wnt-β-catenina e queda de cabelo em AGA4.Além das células DP, acredita-se que as células-tronco multipotentes da região protuberante também dependam de células DSC19. Em um estudo de Tsuboi e cols.20, 50 pacientes do sexo masculino e 15 do sexo feminino receberam um tratamento de injeção única de células DSC autólogas nas concentrações de 7,5 × 106, 1,5 × 106 ou 3,0 × 105 células DSC ou um placebo em 4 regiões do couro cabeludo distintas randomizadas e foram acompanhamento em 3, 6, 9 e 12 meses pós-tratamento. Houve um aumento significativo na densidade total do cabelo e no diâmetro cumulativo do cabelo no local de injeção de células DSC 3,0 × 105 6 e 9 meses após o tratamento. Estes resultados sugeriram que a injeção autóloga de células DSC em concentração mínima é uma modalidade adicional potencialmente segura e útil para o tratamento de PHL em homens e mulheres.
Um novo foco está sendo colocado em moléculas bioativas secretadas por células-tronco, como como fatores de crescimento, citocinas, quimiocinas e outros, como potenciais reguladores-chave do ciclo e regeneração do folículo capilar9. Particularmente, pensa-se que até 80% das propriedades regenerativas das células-tronco transplantadas vêm da sinalização do fator parácrino21,22. As células-tronco secretam esses fatores, incluindo ácidos nucleicos, vesículas extracelulares (incluindo exossomos) e proteínas, induzindo assim a sinalização parácrina23,24. Esses fatores são componentes de um secretome. Em outras palavras, o secretoma representa um conjunto de moléculas de sinalização incluindo ácidos nucléicos, vesículas extracelulares e proteínas secretadas por células-tronco. Quando um secretoma derivado de células-tronco cultivadas está presente em um meio rico em nutrientes, ele é referido como um “meio condicionado” (CM) derivado de células-tronco 25.
Vários estudos enfocando especificamente a capacidade de a matriz extracelular (EM) para induzir a regeneração do cabelo está disponível e, em geral, seus resultados são promissores9. Além disso, em comparação com outras modalidades, o CM derivado de células-tronco fornece benefícios adicionais. Por exemplo, a correspondência doador-receptor que normalmente é necessária em um tipo de tratamento baseado em células é superado com CM porque representa um meio livre de células26. Além disso, parece haver menos risco de desenvolvimento de tumor, bem como benefícios de preparação mais fácil e menor custo27,28. Embora CM derivado de células-tronco- a terapia baseada está no início, muitos estudos pré-clínicos9 e vários estudos clínicos têm mostrado resultados encorajadores. Os estudos clínicos serão discutidos abaixo.
Fukuoka e cols.29 avaliaram a eficácia e segurança de ADSC-CM em 25 pacientes (12 ai homens e 13 homens) com diagnóstico de PHL feminino ou masculino; 1 paciente do sexo masculino recebeu o diagnóstico de AGA e AA. Neste estudo, as ADSCs foram pré-tratadas em condições hipóxicas que anteriormente demonstraram ter a capacidade de induzir a secreção de vários fatores de crescimento e citocinas com benefícios potenciais para o crescimento do cabelo em comparação com as ADSCs normóxicas29,30. O secretoma derivado das ADSCs é composto de hepatócitos fator de crescimento, fator de crescimento endotelial vascular, fator de crescimento de queratinócitos e fator de crescimento derivado de plaquetas29. Este meio foi aplicado a cada 3–5 semanas usando métodos de injeção de pápula e nappage. Todos os pacientes demonstraram uma melhora estaticamente significativa no crescimento do cabelo; 4 sessões de tratamento em um período de 3 a 4 meses resultaram em melhores resultados29.
Em outro estudo do mesmo grupo em 22 pacientes (11 homens e 11 mulheres) com alopecia, receberam injeções de ADSC-CM a cada 3 –5 semanas para um total de 6 sessões. 10 pacientes (8 homens e 2 mulheres) também fizeram parte de um estudo de comparação de meio lado. As avaliações do tricograma antes e após o tratamento demonstraram um aumento estatisticamente significativo no número de cabelos em ambos os sexos. No estudo de comparação de meio-lado, o lado que recebeu o tratamento exibiu um aumento significativo no número de cabelos em comparação ao lado do placebo31. Os eventos adversos incluíram dor pós-procedimento que afetou negativamente a adesão do paciente.
O ADSC-CM também foi avaliado em 27 pacientes do sexo feminino que sofrem de FPHL. Este grupo utilizou um rolo de microagulha para aplicar ADSC-CM semanalmente por 12 semanas consecutivas. A análise fototricográfica revelou um aumento estatisticamente significativo na densidade e na espessura do cabelo, e nenhum evento adverso (incluindo dor) 32.
Narita e cols.33 avaliaram a eficácia do ADSC-CM em um total de 40 pacientes (21 homens e 19 mulheres) com diagnóstico de alopecia33. Os pacientes foram submetidos a injeções intradérmicas de ADSC-CM mensalmente por um total de 6 meses e tiveram avaliações de acompanhamento antes e 2, 4 e 6 meses após o tratamento. Houve um aumento significativo na densidade do cabelo e na taxa de cabelo anágeno neste estudo, bem como, ecogenicidade dérmica e espessura dérmica do couro cabeludo tratado.
Sem dúvida, o CM demonstra potencial como uma terapia futura de crescimento capilar; no entanto, como qualquer modalidade de tratamento, apresenta certas limitações. Particularmente, o tipo e o nível de fatores presentes em um MC derivado de células-tronco podem ser altamente variáveis, e a padronização de sua preparação será de extrema importância para melhorar seu uso clínico e seus resultados22.Além disso, a rápida renovação e depleção de fatores de CM in vivo podem exigir grandes quantidades e aplicação frequente34, 35. Agora discutiremos brevemente um componente específico de CM que é considerado uma abordagem terapêutica alternativa adicional baseada em células-tronco: o exossomo.
Os exossomos são vesículas extracelulares do menor tamanho, que agem como transportadores e mensageiros célula a célula, carregando moléculas de sinalização, incluindo fatores de transcrição, citocinas e RNA22, 36, 37. Os exossomos foram demonstrados como moduladores importantes da parácrina sinalização e, particularmente, exossomos derivados de células DP podem ser de grande importância para a regeneração do folículo capilar38. Muitos dos estudos pré-clínicos mostram resultados favoráveis; entretanto, atualmente não há estudos clínicos empregando terapia com vesículas extracelulares ou exossomos para o crescimento do cabelo9. Mais estudos pré-clínicos e novos estudos clínicos são necessários para caracterizar ainda mais os exossomos como um novo tratamento regenerativo para queda de cabelo.
Estudos mais robustos são encorajados para as outras duas abordagens terapêuticas baseadas em células-tronco: o transplante baseado em células-tronco e o CM derivado de células-tronco; vários ensaios clínicos estão em andamento (Identificadores ClinicalTrials.gov: NCT01673789, NCT02865421, NCT03078686, NCT02849470, NCT03676400, NCT03662854, NCT 01501617). Vários estudos mencionados foram concluídos e aguardam resultados.