A fadiga é melhor definida como dificuldade em iniciar ou manter atividades voluntárias e é considerada acompanhada por deterioração do desempenho. A fadiga pode ser causada por vários fatores, como estresse físico e mental, distúrbios do ritmo circadiano e várias doenças. Por exemplo, após uma gripe ou outros tipos de infecção, todos experimentaram uma sensação de fadiga que pode durar dias ou semanas. A sensação de fadiga é considerada um dos sinais para o corpo suprimir a atividade física para recuperar a saúde. O mecanismo de indução da sensação de fadiga após a infecção viral não foi bem compreendido. Embora se pensasse que a fadiga era causada por febre, nosso estudo recente com um modelo animal de infecção viral demonstrou que a sensação de fadiga não é causada por febre, mas sim por neuroinflamação do tecido cerebral (Yamato et al., 2014). Um estudo de tomografia por emissão de pósitrons (PET) em pacientes com síndrome de fadiga crônica / encefalomielite miálgica revelou que a ativação da microglia está envolvida na neuroinflamação no cérebro e indicou que a intensidade dos sinais de PET avaliando a presença de neuroinflamação foi associada à gravidade de sintomas neuropsicológicos (Nakatomi et al., 2014). Outros estudos indicaram que a neuroinflamação é um evento precipitante importante em distúrbios neurológicos crônicos, incluindo doença de Alzheimer, doença de Parkinson e depressão (Song e Wang, 2011; Fan et al., 2014). Portanto, é importante compreender os mecanismos reguladores da neuroinflamação e a prevenção da entrada no estado crônico.
A infecção viral periférica afeta o sistema nervoso central: infecções virais como a gripe causam a ocorrência de inflamação aguda e citocinas pró-inflamatórias, incluindo interleucina (IL) -1β e / ou citocinas antivirais, incluindo interferons (IFNs), são produzidas pela ativação de receptores Toll-like (TLRs) na periferia. Mesmo durante uma infecção periférica, não só ocorre febre, mas também sentimentos psicológicos e somáticos anormais, incluindo sensações de fadiga, sentimento depressivo e prejuízo cognitivo, bem como anorexia e dores musculares e / ou articulares. Acredita-se que as citocinas produzidas perifericamente atuem no sistema nervoso central por meio de múltiplas vias, como segue: (i) macrófagos meníngeos, células endoteliais cerebrais e células microgliais perivasculares; (ii) células em órgãos circunventriculares, como o organum vasculosum da lamina terminalis e a área postrema, que carecem de uma barreira hematoencefálica funcional; e (iii) nervos aferentes vagais que inervam o núcleo do trato solitário no tronco encefálico, projetando fibras catecolaminérgicas para o hipotálamo. Acredita-se que tais transduções aferentes de sinais inflamatórios induzam a ativação de células imunologicamente responsivas, como microglia e expressão de citocinas no cérebro (Figura 1).
Mecanismo molecular de febre transitória e supressão da atividade locomotora após infecção viral.
A supressão da atividade locomotora não é causada pela ciclooxigenase-2 (COX-2 ) produção envolvida na febre, mas por neuroinflamação, incluindo produção de interleucina (IL) -1β pela microglia ativada. O equilíbrio da produção de IL-1β e IL-1ra regula a extensão e a duração da neuroinflamação. IFN-α: Interferon-α; TLR3: receptor toll-like 3.
As citocinas no cérebro suprimem a atividade espontânea em animais: injeção intraperitoneal (ip) de polirriboinosínico: ácido polirribocitidílico (poli I : C), um RNA sintético de fita dupla, é conhecido por mimetizar a infecção viral em animais experimentais. O poli I: C injetado é reconhecido pelo receptor Toll-like 3 (TLR3), que é expresso em macrófagos, células dendríticas e células epiteliais intestinais na periferia (Figura 1). TLR3 usa a molécula adaptadora de receptor Toll-like 1 (TICAM-1), uma molécula adaptadora, para ativar o fator regulador de interferon 3 (IRF3) e o fator nuclear kappa-light-chain-enhancer de células B ativadas (NF-κB), moléculas a jusante e induz a produção de IFNs antivirais tipo I e citocinas inflamatórias, como IL-1β, IL-6 e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α). Katafuchi et al. relataram que a injeção periférica de poli I: C suprimiu a atividade voluntária da roda de corrida por mais de uma semana após febre transitória em ratos. A injeção de Poly I: C induziu a suprarregulação prolongada de IFN-α mRNA no córtex cerebral, hipocampo e regiões hipotalâmicas, continuando por mais de uma semana. Katafuchi et al.também mostraram que IFN-α no cérebro modula o sistema serotonérgico aumentando os transportadores de serotonina (5-HT), e que a administração de agonista do receptor 5-HT1A atenuou a diminuição induzida por poli I: C na atividade da roda de corrida (Katafuchi et al., 2005). Essas observações sugerem que a produção de IFN-α induz um comportamento semelhante à fadiga pela supressão do sistema serotonérgico. Também induzimos neuroinflamação por injeção intraperitoneal de poli I: C em ratos, e então investigamos como a neuroinflamação foi causada e regulada. Os ratos apresentaram febre transitória e supressão prolongada da atividade espontânea por vários dias após a injeção de poli I: C. NS-398, um inibidor da ciclooxigenase-2 (COX-2), evitou completamente a febre, mas não melhorou a atividade espontânea, indicando que a supressão da atividade espontânea não foi induzida pela cascata de araquidonato que gerou a febre. Os animais expressaram em excesso o antagonista do receptor de IL-1β e IL-1 (IL-1ra) no cérebro, incluindo o córtex cerebral. O bloqueio do receptor de IL-1 no cérebro por infusão intracerebroventricular (icv) de IL-1ra recombinante bloqueou completamente a supressão induzida por poli I: C da atividade espontânea e amplificação atenuada da expressão de IFN-α no cérebro (Figura 1).
O equilíbrio de IL-1β e antagonista do receptor de IL-1 controla o comportamento após infecção viral: A IL-1ra é um membro da família IL-1 que se liga aos receptores de IL-1, mas não induz uma resposta intracelular. Loddick et al. (1997) demonstrou que i.c.v. a injeção de anti-soro anti-IL-1ra agrava as lesões cerebrais induzidas pela oclusão da artéria cerebral média (MCAO) em ratos, indicando que a IL-1ra endógena apresenta um efeito neuroprotetor no cérebro. Em nosso estudo, o mRNA da IL-1ra foi superexpresso no cérebro após a injeção de poli I: C, e o padrão de expressão ao longo do tempo foi semelhante ao da IL-1β, especialmente no córtex cerebral de ratos. Também demonstramos que i.c.v. a infusão de anticorpo neutralizante contra IL-1ra retardou significativamente a recuperação da diminuição da atividade espontânea induzida pela injeção de poli I: C. Esses resultados sugerem que a IL-1ra endógena em nosso cérebro evita a mudança da inflamação aguda para o estado crônico após a infecção viral transitória. Portanto, o comprometimento da produção de IL-1ra no cérebro pode induzir neuroinflamação crônica, e o equilíbrio da produção de IL-1β e IL-1ra no cérebro está possivelmente envolvido na patogênese de distúrbios neurológicos. Nossa hipótese é que o padrão localizado e diferentes processos de neuroinflamação no sistema nervoso central criam variações nos distúrbios neurológicos.
Possibilidade da minociclina melhorar a sensação de fadiga induzida pela neuroinflamação: a minociclina é um derivado semissintético de segunda geração de tetraciclina. A minociclina pode ser absorvida rapidamente e pode penetrar na barreira hematoencefálica. Na última década, a minociclina demonstrou exercer outros efeitos biológicos além de sua ação antimicrobiana em experimentos com células ou animais: supressão da quebra da barreira hematoencefálica por meio da supressão da produção de metaloproteinase de matriz (MMP) -9, alívio da lesão de substância branca no cérebro de rato neonatal por meio da inibição da expressão de IL-1β e TNF-α, neuroproteção de lesão isquêmica ou lesão por contusão, atenuação da ativação microglial, supressão da produção de NOx em microglia cultivada sob hipóxia e alívio do comportamento depressivo induzido por lipopolissacarídeo (Garrido-Mesa et al., 2013). Em nosso estudo, demonstramos que o pré-tratamento com minociclina (20 mg / kg) atenuou a expressão de IL-1β induzida por poli I: C no cérebro, febre transitória e diminuição da atividade locomotora em ratos (Kataoka et al., 2013). Além disso, Yasui et al. (2014) relataram recentemente que a administração intratratecal de minociclina aliviou a hiperalgesia muscular e alodinia mecânica pela supressão da ativação da microglia na medula espinhal de um modelo de rato para a síndrome da fadiga crônica. Estas observações sugerem que a neuroinflamação está envolvida nos sintomas de infecção viral e / ou síndrome da fadiga crônica.
Embora os mecanismos do efeito supressor da neuroinflamação pela minociclina não sejam totalmente compreendidos, vários ensaios clínicos da minociclina para uso em distúrbios neurológicos, incluindo acidente vascular cerebral agudo (Kohler et al., 2013) foram conduzidos. No entanto, os relatórios de alguns desses ensaios clínicos ainda não mostraram quaisquer efeitos positivos. Uma vez que ocorre neuroinflamação grave, pode ser difícil suprimi-la facilmente. Na verdade, não pudemos demonstrar o efeito supressor da neuroinflamação pela minociclina após a injeção de poli I: C em ratos. Uma maior compreensão dos mecanismos moleculares envolvidos na ação da minociclina na neuroinflamação é necessária para a utilização de todo o seu potencial terapêutico.O controle da neuroinflamação trará alívio da sensação de fadiga e lentidão e prevenção da progressão de distúrbios neurológicos.
Este trabalho foi apoiado em parte por JST, CREST para YK, por fundos de coordenação especial para promoção da ciência e Tecnologia do Ministério da Educação, Cultura, Esportes, Ciência e Tecnologia do Governo Japonês para YK, e por um Subsídio para Pesquisa Científica do Ministério da Educação, Cultura, Esportes, Ciência e Tecnologia do Governo Japonês para YK (25460399).