Resumo
A síndrome hemofagocítica é uma doença rara e potencialmente fatal caracterizada por ativação imune patológica associada a um distúrbio familiar primário, mutações genéticas , ou ocorrendo como uma condição esporádica. Este último pode ser secundário a infecções, neoplasias ou doenças autoimunes. Clinicamente, os pacientes apresentam sinais de inflamação grave, com febre persistente, citopenias, aumento do baço, fagocitose de elementos da medula óssea, hipertrigliceridemia e hipofibrinogenemia. O aumento da suspeita é determinante para iniciar o tratamento em tempo hábil na tentativa de alterar a história natural. Os autores apresentam três casos clínicos desta síndrome, com uma breve revisão dos critérios de diagnóstico e tratamento.
1. Introdução
A síndrome hemofagocítica (HPS) é uma doença hiperinflamatória potencialmente fatal induzida por uma ativação imune patológica, com proliferação de macrófagos / histiócitos bem diferenciados e aumento da atividade fagocítica. Esta entidade foi descrita pela primeira vez em 1939 e em 1952 foi identificada como um distúrbio hereditário imune, linfo-histiocitose hemofagocítica familiar (FHL).
O HPS afeta aproximadamente 1,2 milhões de pessoas por ano. No entanto, a incidência pode ser subestimada, pois o diagnóstico geralmente é perdido.
O FHL está associado a mutações em genes com traço autossômico recessivo. Quando HPS é a única manifestação da doença, em FHL 2–5 as mutações relacionadas são PRF1, UNC13D, STX11 e STXBP2, respectivamente. Todos esses genes codificam proteínas envolvidas na citotoxicidade dos linfócitos. Algumas doenças hereditárias associadas ao albinismo parcial, como a síndrome de Griscelli tipo 2 (mutações no gene RAB27A), Chediak-Higashi (mutações no gene LYST) e Hermansky-Pudlak 2 (mutações no gene AP3B1), também predispõem à HPS. As formas secundárias estão associadas a infecções (sendo o EBV o mais comum), doenças vasculares do colágeno e malignidades, particularmente linfomas e leucemias. As neoplasias hematológicas mais comumente relatadas são linfomas NK ou T ou leucemias. Os tumores sólidos são uma causa menos frequente.
A patogênese da HPS permanece mal compreendida; entretanto, a ativação não controlada de macrófagos e linfócitos T-helper 1 (Th-1) parece ser crucial. A superprodução de citocinas envolvidas na ativação de linfócitos Th-1 e macrófagos, como interferon-α, receptor de interleucina-2 solúvel (sIL-2R), fator de necrose tumoral, IL-1 ou IL-6, foi relatada de forma consistente. Uma hipótese alternativa envolve a falha na remoção do antígeno, o que resulta na estimulação contínua do sistema imunológico.
As características clínicas da HPS incluem febre alta contínua, hepatoesplenomegalia, citopenias, triglicerídeos em jejum elevados e níveis de ferritina. As marcas da doença são geralmente encontradas na medula óssea, com a presença de numerosos macrófagos bem diferenciados fagocitando células hematopoiéticas. No entanto, diagnosticar HPS é difícil e é uma etapa crítica devido à sua ocorrência rara, apresentação variável e achados inespecíficos, facilmente atribuídos a entidades mais comuns.
2. Caso 1
Um homem de 75 anos, tratado para hipertensão arterial, foi diagnosticado com câncer de cólon estágio I. Foi submetido a ressecção de cólon e uma semana depois desenvolveu peritonite infecciosa, controlada com antibióticos sistêmicos de amplo espectro. Um mês após a cirurgia, ele se apresenta ao seu clínico geral (GP) com febre diária (> 38 ° C), perda de peso e astenia progressiva. O exame físico não foi notável. O médico suspeitou de infecção e prescreveu antibióticos orais. Os exames de sangue mostraram pancitopenia (Tabela 2) com sorologia negativa para HIV, hepatites B e C, EBV, CMV, Rickettsia conorii, Leptospira, Borrelia burgdorferi e Salmonella typhi. A infecção tuberculosa ativa também foi excluída. O quadro se estendeu por 3 meses, sem resposta ao tratamento e piora clínica com febre persistente. O paciente foi internado no hospital onde iniciou antibióticos de amplo espectro (piperacilina-tazobactam 4,5 g, t.i.d.) e prednisolona 40 mg / m2. Sorologias repetidas e culturas bacteriológicas foram inconclusivas. A tomografia computadorizada toracoabdominal mostrou um aumento suave do baço (14,5 cm × 6 cm). A principal suspeita clínica foi de infecção oculta. Os exames de sangue mostraram pancitopenia persistente e agravada, com citólise e colestase hepática, ferritina elevada e triglicerídeos (Tabela 2). Foi realizada biópsia de medula óssea apresentando sinais de fagocitose de elementos do sangue. O diagnóstico de SHP foi então feito (Figura 1). Apesar do diagnóstico, seu quadro clínico piorou e evoluiu rapidamente para insuficiência multiorgânica (MOF) com disfunção hepática, respiratória e cardíaca. Ele morreu 10 dias após a internação.
3.Caso 2
Uma mulher de 62 anos com história prévia de tuberculose óssea na infância apresentou reativação da tuberculose linfonodal. Iniciou terapia (isoniazida, pirazinamida, rifampicina e etambutol), mas após dez meses o tratamento foi interrompido por pancitopenia. Suspeitou-se de toxicidade medicamentosa, mas a pancitopenia persistiu após a interrupção do tratamento. A primeira biópsia da medula óssea foi inconclusiva. As contagens de células hematológicas do paciente continuam caindo (Tabela 2) e uma nova avaliação medular foi compatível com uma síndrome mielodisplásica com cariótipo complexo (cromossomos 5 e 7 deleções). O tratamento com azacitidina foi iniciado e logo interrompido devido à presença de febre com ausência de sinais de infecção. O paciente foi internado no hospital. A febre era refratária a antibióticos (imipenem, vancomicina) e fluconazol. Os estudos bacteriológicos de urina, secreções respiratórias e hemoculturas foram negativos. Um alto valor de ferritina de 19.000 μg / L fez a suspeita de HPS. Outros testes revelaram receptor solúvel de IL-2 de cadeia α elevado e níveis baixos de fibrinogênio (Tabela 2). Uma nova biópsia de medula óssea revelou sinais de hemofagocitose (Figura 1). Nesse momento, foi feito o diagnóstico de HPS. Apesar de o paciente não apresentar sintomas neurológicos, foi realizada punção lombar revelando níveis elevados de proteínas, indicando provável comprometimento do sistema nervoso central (SNC). A paciente iniciou tratamento com etoposídeo e dexametasona e metotrexato intratecal de acordo com o protocolo HLH-94, com melhora clínica, resolução da febre e recuperação contínua do hemograma (Tabela 2). Ela completou 8 semanas de terapia. Apesar de uma melhora clínica inicial, ela foi readmitida no hospital e morreu com choque séptico devido a uma infecção respiratória grave 2 meses após o término da terapia inicial.
4. Caso 3
Um homem de 66 anos sem histórico médico relevante iniciou febre, sudorese noturna e odinofagia, associadas ao crescimento de linfonodos submandibulares. Os exames de sangue foram marcantes para pancitopenia com níveis elevados de ferritina, triglicerídeos e enzimas hepáticas com sinais de disfunção hepática e coagulopatia (Tabela 2). Uma tomografia computadorizada toracoabdominal revelou múltiplos linfonodos aumentados, lesões hepáticas, derrames pleurais bilaterais e ascite. A biópsia do linfonodo submandibular foi compatível com linfoma não Hodgkin de células T periféricas (CD3 +, CD20−, CD5−, CD10−, CD30− e ALK−). A biópsia da medula óssea mostrou hemofagocitose e nenhum envolvimento por linfoma. O paciente iniciou tratamento com metilprednisolona e etoposídeo sem resposta óbvia e progressão para disfunção de múltiplos órgãos e morte em poucos dias.
5. Discussão
A síndrome hemofagocítica é uma doença hiperinflamatória rara, com um prognóstico sombrio se não tratada prontamente. A alta suspeita clínica e o diagnóstico precoce são de extrema importância e um desafio clínico. O diagnóstico é suspeito a partir de critérios clínicos e laboratoriais, propostos pela Histiocyte Society, e é feito na presença de pelo menos 5 de 8 critérios (Tabela 1) ou estabelecido na presença de mutações genéticas específicas. A utilidade desses critérios é questionável porque carecem de especificidade. No entanto, alguns autores argumentam que, apesar da falta de especificidade dos critérios individuais, o conjunto que reflete a gravidade da doença é o ponto crucial. A literatura sugere que os níveis de ferritina > 10.000 μg / L são altamente sensíveis e específicos para o diagnóstico de HPS, e os níveis > 30.000 μg / L pode ser 100% específico na ausência de distúrbios do metabolismo do ferro. No entanto, nem todos os pacientes apresentam hemofagocitose no início da doença e o diagnóstico não deve ser retardado por causa disso. Febre e aumento do baço estão presentes em cerca de 75% dos pacientes no momento do diagnóstico e bicitopenia, hipertrigliceridemia e ferritina > 500 μg / L estão presentes em metade dos pacientes. Cerca de um terço pode apresentar envolvimento do SNC e, na presença de quaisquer sintomas neurológicos, deve ser prontamente excluído. Em resumo, febre inexplicada, insuficiência hepática com citopenias concomitantes e índices inflamatórios elevados devem alertar o médico para o diagnóstico de SHP.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Todos os três casos apresentados são formas secundárias de HPS. No caso 1, a HPS parece ser secundária à peritonite abdominal, que provavelmente desencadeou a ativação imunológica. O câncer de cólon foi uma causa menos provável, uma vez que malignidades sólidas raramente causam HPS. Além disso, neste caso, o câncer de cólon estava em um estágio muito inicial e a doença foi prontamente controlada por cirurgia. O diagnóstico diferencial foi principalmente com doenças infecciosas, porque os achados e sintomas clínicos podem mimetizar um processo séptico. Apesar de todas as investigações, nenhuma infecção foi identificada. Os níveis elevados incomuns de ferritina tornam o HPS uma possível causa para o quadro clínico descrito. Neste caso, 6 dos 8 critérios HPS estavam presentes. Não foram medidos os níveis de fibrinogênio e cadeia α do receptor solúvel de IL-2, devido à rápida evolução e deterioração clínica.
No caso 2, a síndrome mielodisplásica assume papel relevante como possível desencadeador de SHP. A reativação da tuberculose também foi considerada, uma vez que as infecções são desencadeadores conhecidos da HPS. A pancitopenia foi instalada durante o tratamento da tuberculose em andamento, em uma fase em que a infecção ainda não estava controlada.
No entanto, também foi feito um diagnóstico de síndrome mielodisplásica e o desenvolvimento de febre prolongada que não responde aos antibióticos e sem foco infeccioso , juntamente com a ferritina elevada, levantam a possibilidade da presença de outra entidade além da síndrome mielodisplásica, a SHP. Na suspeita desse diagnóstico, a investigação foi concluída com a dosagem do receptor solúvel da IL-2 de cadeia α. Nesse caso, 6 de 8 critérios diagnósticos também estavam presentes.
No caso 3, o linfoma de células T é o culpado mais provável e HPS foi um diagnóstico simultâneo. O paciente também apresentava altos níveis de ferritina. No entanto, na fase inicial, o linfoma foi pensado para ser responsável pela condição do paciente e o diagnóstico de HPS veio mais tarde com avaliação medular, necessária para o estadiamento do linfoma de células T. A rápida deterioração e o resultado sombrio foram mais provavelmente atribuíveis ao HPS do que ao próprio linfoma, e os linfomas de células T são uma das causas hematológicas mais comuns de HPS.Neste caso, 5 de 8 critérios de HPS estavam presentes. Quando o diagnóstico foi feito, o paciente iniciou tratamento com etoposídeo e corticosteroides, mas, devido à rápida progressão para falência de múltiplos órgãos, provavelmente porque a cascata imune não pôde mais ser controlada, o paciente morreu em poucos dias.
Todos os nossos casos tinham pelo menos 5 dos 8 critérios de HPS. Embora o diagnóstico tenha sido feito nos três casos, em dois deles não foi possível iniciar o tratamento a tempo, talvez não só pela fase avançada e acelerada da cascata inflamatória, impossível de reverter, mas também por um retardo diagnóstico, principalmente nos casos 1 e 3, e a rápida deterioração clínica. Em todos os casos, e conforme descrito na literatura, os níveis elevados incomuns de ferritina foram o sinal discriminatório e o ponto crucial para suspeitar de HPS, porque os outros sintomas e critérios carecem de sensibilidade e especificidade para HPS e podem estar presentes em muitas outras clínicas entidades. Níveis de ferritina tão elevados quanto os aqui verificados estão presentes em pacientes com doença do metabolismo do ferro, o que não era adequado ou plausível em nenhum desses casos. No entanto, o momento da confirmação do diagnóstico em todos os casos foi com a evidência de fagocitose na medula óssea.
Os três casos aqui descritos representam o prognóstico sombrio da SHP com desfecho fatal em curto espaço de tempo , refletindo a rápida progressão da doença quando o diagnóstico não é suspeitado oportunamente e o tratamento eficaz imediatamente iniciado. Apesar de o prognóstico da HPS ter melhorado nos últimos anos, ainda é muito ruim, com mortalidade de 50% e sobrevida de dois meses se não tratada. Por isso, é fundamental não atrasar o tratamento enquanto se espera o resultado dos exames diagnósticos. Desde a introdução do primeiro protocolo internacional, pela Histiocyte Society em 1994 (HLH-94), o prognóstico melhorou, com sobrevida global de 55%, com 3,1 anos de seguimento. Este protocolo consiste na combinação de dexametasona, etoposídeo e metotrexato intratecal por 8 semanas. Somente quando o etoposídeo, uma droga de quimioterapia pró-apoptótica, foi adicionado, as remissões sustentadas foram descritas. Atendendo à resposta obtida, os pacientes podem continuar com o mesmo tratamento ou podem ser submetidos ao transplante alogênico de células-tronco (ASCT). Geralmente o ASCT é recomendado em FHL documentado, doença recorrente ou progressiva apesar da terapia intensiva e envolvimento do SNC. É importante observar que, nos casos de SHF secundária, o tratamento da causa subjacente é fundamental para o controle da progressão da doença. No entanto, com exceção da doença autoimune e malignidade, a terapia inicial para pacientes com suspeita de HPS familiar ou reativa deve ser a mesma.
Em conclusão, os autores destacam a importância da alta suspeita clínica desta síndrome, apesar sua raridade e complexidade. Os níveis de ferritina são simples e baratos de medir e podem aumentar muito a suspeita de HPS, com valores altos incomuns.
Um alto índice de suspeita em pacientes selecionados continua a ser a ferramenta mais poderosa para o diagnóstico e tratamento oportuno de a doença. Mais pesquisas sobre a fisiopatologia da HPS são necessárias para apoiar o desenvolvimento de melhores tratamentos que podem melhorar o resultado do paciente.
Conflito de interesses
Os autores declaram que não há conflito de interesses em relação a publicação deste artigo.