Depois de se aposentar da NFL em 1997, Crews se mudou para Los Angeles para seguir a carreira de ator. Ele tinha uma ambição de longa data de trabalhar na indústria cinematográfica, mas até então não tinha planos de seguir atuando e simplesmente queria se envolver de alguma forma. Um ano antes, ele co-escreveu e co-produziu o longa-metragem independente Young Boys Incorporated. Uma produção autofinanciada filmada em Detroit com uma mensagem antidrogas, o filme baseou-se em suas próprias observações, bem como nas de seus amigos e familiares. Apesar de descrevê-lo como um filme “horrível”, ele acredita que a experiência o fez se interessar pela indústria cinematográfica.
Em 1999, Crews fez um teste para um papel como personagem atleta (conhecido como Warriors) no sindicato game show Battle Dome, que se tornou seu primeiro papel como ator. Ele jogou T-Money por duas temporadas até o seu cancelamento em 2001. O processo de audição e a oportunidade de se apresentar diante de um público o fez perceber que ele queria seguir carreira de ator. No entanto, ele não conseguiu outro emprego como ator nos dois anos seguintes.
Aparições em comerciais, como Old Spice, filmes e videoclipes logo se seguiram. Seu papel de destaque veio em Friday After Next, estrelado pelo rapper que virou ator Ice Cube, para quem Crews já havia trabalhado como segurança no set. Como nunca teve aulas de atuação, ele se perguntou o que o público queria, e ele acredita que isso lhe trouxe sucesso. Ele agora acredita que atuar é o que ele nasceu para fazer e não gostaria de ter nenhuma outra carreira, apesar da natureza fisicamente exigente do trabalho.
Baseado em sua atuação em White Chicks (2004), Adam Sandler mudou um papel em The Longest Yard (2005) para dá-lo a Crews, que havia feito um teste para outro papel no filme. Seu papel como Julius Rock, o pai na sitcom da UPN / CW em Everybody Hates Chris, trouxe aos Crews um maior reconhecimento público, e a série foi ao ar por quatro temporadas de 2005 a 2009. Desde então, Crews teve papéis principais como marido e pai Nick Kingston-Persons na sitcom da TBS Are We There Yet ?, que foi ao ar por três temporadas a partir de 2010, e como o sargento da NYPD (e começando na 7ª temporada, Tenente) Terry Jeffords na sitcom da Fox / NBC ensemble Brooklyn Nine-Nine, que estreou em 2013.
Crews retratou predominantemente personagens cômicos, às vezes interpretando seu físico atlético.
Crews apareceu principalmente em papéis cômicos, como o Presidente Camacho em Idiocracia, mas mais tarde ele encontrou sucesso em papéis de ação, começando com seu papel como Hale César na série Os Mercenários, que o viu fazer sua primeira aparição em uma sequência de filme. Embora tenha conseguido manter um físico atlético em sua carreira como ator, Crews evitou ser escalado como um herói de ação musculoso e alcançou sucesso de crítica explorando o contraste de sua elaborada comédia de personagem com seu físico, que se estende a ponto de até zombar do estereótipo do fisiculturista obcecado por academia. Esse contraste também resultou em um trabalho constante como parte de vários comerciais humorísticos da Old Spice para a TV.
Ele emprestou sua voz para animações como American Dad! e Cloudy with a Chance of Meatballs 2. Ele descobriu que gostou do trabalho e procurou mais, encontrando satisfação em como ele transporta seu espírito para a animação. De 2010 a 2011, Crews estrelou seu próprio reality show na BET, The Family Crews. Funcionou por duas temporadas. De 2014 a 2015, ele apresentou o game show sindicado Quem Quer Ser Milionário. Ele também foi o anfitrião americano do Ultimate Beastmaster da Netflix.
Crews cita as muitas semelhanças entre atuação e futebol profissional, incluindo a estrutura e as expectativas, que ajudaram na transição entre as duas carreiras. Ele credita Reginald Hubbard foi o mentor dele no início de sua carreira na indústria cinematográfica.
Em junho de 2017, ele foi escalado para a comédia de ficção científica Sorry to Bother You. O filme foi lançado nos cinemas em 6 de julho de 2018. Também em 2018, ele apareceu como Bedlam no filme de super-heróis Deadpool 2. Crews fez aparições nos videoclipes de “Pressure” e “Algorithm” da banda britânica de rock Muse.
Crews também estrelou o vídeo de A música “Stay High” de Brittany Howard, de 2019, na qual ele sincroniza os vocais.