Agentes benzodiazepínicos
TRATAMENTO PRÉ-HOSPITALAR
A eficácia do diazepam intravenoso para o tratamento do estado epiléptico é bem conhecido com término dos episódios em cerca de 80% dos casos.17 No entanto, a segurança é uma preocupação significativa, pois a apneia e a depressão respiratória são complicações comuns.18 Portanto, exceto em casos conhecidos de convulsões prolongadas recorrentes, o tratamento medicamentoso no Reino Unido tradicionalmente reservado para administração após a chegada ao hospital. Se, como já discutido, o diazepam não é apenas um tratamento eficaz, mas também melhor quando administrado mais cedo, por que não administrá-lo antes de chegar ao hospital – desde que possa ser realizado com segurança? Em apoio a esse argumento está um recente estudo americano retrospectivo, caso-controle, de Alldredge et al.7 Usando uma definição de estado de mal epiléptico como convulsões com duração superior a 15 minutos, esses autores descobriram (em 45 episódios convulsivos) que o tratamento pré-hospitalar com intravenosa diazepam (0,2 mg / kg) ou diazepam retal (0,6 mg / kg) pela equipe paramédica encurtou significativamente a duração do estado de mal epiléptico (média para pré-hospitalar 32 minutos v média para departamento de emergência 60 minutos; p = 0,007) e reduziu a probabilidade de recorrência convulsões no departamento de emergência (58% v 85%; p = 0,045). Este estudo não encontrou nenhuma diferença entre a eficácia do diazepam retal e intravenoso. Esta experiência parece confirmar os dados experimentais já descritos, 13 mas tal abordagem é segura?
A possível complicação da depressão respiratória do diazepam retal foi considerada com alguma profundidade no tratamento de convulsões febris repetidas.19 A depressão respiratória com o diazepam retal (0,2–0,5 mg / kg) é rara entre as crianças estudadas até o momento, provavelmente devido ao aumento mais lento nas concentrações séricas do diazepam em comparação com o alcançado após a administração intravenosa. O efeito clínico do diazepam retal ocorre em aproximadamente cinco minutos e as concentrações séricas máximas são alcançadas 6–10 minutos após a administração.2021 Knudsen22 não relatou complicações respiratórias em 376 crianças tratadas com diazepam retal. (O limite superior do intervalo de confiança de 95% para 0/376 é 8 por 1000 casos.) Uma revisão da literatura de 13 artigos sobre diazepam retal por Siegler em 199023 identificou apenas três casos de depressão respiratória reversível em 843 casos. Alguns pacientes, entretanto, podem ter maior risco de depressão respiratória – por exemplo, aqueles com comorbidade séria e aqueles que tomam anticonvulsivantes regulares ou com anormalidades crônicas do sistema nervoso central.23 Nesses pacientes, uma dose retal mais baixa de 0,25 mg / kg é recomendada.
Portanto, a literatura apóia o uso de uma única dose pré-hospitalar de diazepam retal, embora os atendentes devam estar cientes da possibilidade de depressão respiratória e ser capazes de suportar a respiração, se necessário.
TRATAMENTO HOSPITALAR DE PRIMEIRA LINHA
Pode-se presumir que uma criança que ainda está em convulsão ao chegar ao hospital teve uma convulsão que durou pelo menos 10 minutos e, portanto, precisará de tratamento de emergência. Algumas crianças podem já ter recebido diazepam retal. Nesta fase do tratamento, as questões são se o diazepam é o tratamento de escolha e, se for, se deve ser usado mais de uma vez. Embora a concentração sérica precisa de diazepam necessária para um efeito terapêutico não seja conhecida, concentrações de 150-336 ng / ml estão associadas à interrupção da atividade convulsiva.24 Essas concentrações são obtidas com uma única dose de diazepam retal, 2022 que questiona a noção de que ainda as doses seriam benéficas para aqueles cuja convulsão não foi controlada – a menos que a administração da primeira dose não tenha sido confiável ou se um segundo episódio tiver ocorrido. Poucos estudos em crianças examinaram especificamente a eficácia de doses seriadas de diazepam quando a primeira dose não conseguiu controlar a convulsão. No entanto, algumas informações sobre esta questão podem ser aprendidas indiretamente a partir de um estudo prospectivo recente relatado por Appletonet al.25 Dos 53 pacientes que apresentaram convulsões agudas em um departamento de emergência, 28 responderam a uma dose única de diazepam retal ou intravenoso (0,3-0,4 mg /kg). Dos 25 que necessitaram de uma segunda dose, 17 também precisaram de drogas anticonvulsivantes adicionais. Isso pode ter sido devido ao protocolo local, mas sugere que, naqueles que não respondem a uma dose inicial de diazepam, a segunda dose também é provavelmente ineficaz. Portanto, se administrar diazepam duas vezes for questionável, existe uma alternativa melhor?
As opções de fenobarbitona, fenitoína e lorazepam como drogas alternativas candidatas para o estado de mal epiléptico têm sido debatidas na literatura.162627 Lorazepam, um benzodiazepínico hidroxilado (fig. 2), é um anticonvulsivante eficaz com uma latência de resposta comparável à do diazepam e tem a vantagem de uma duração mais longa do efeito anticonvulsivante do que o diazepam.27 Embora existam poucos estudos comparando o lorazepam com os padrões estabelecidos , foi recomendado como um dos agentes de primeira linha para o estado de mal epiléptico pelos motivos acima.27 Um estudo preliminar25 comparou lorazepam com diazepam para o tratamento de convulsões agudas e estado de mal epiléptico em 102 crianças em um estudo prospectivo aberto (datas ímpares e pares ) tentativas. Dezesseis crianças tiveram que ser excluídas e, das 86 restantes, as convulsões foram controladas em 76% dos pacientes tratados com uma dose única de lorazepam (0,05–0,1 mg / kg) e 51% dos pacientes tratados com uma dose única de diazepam. Um número significativamente menor de pacientes tratados com lorazepam necessitaram de anticonvulsivantes adicionais para interromper a convulsão. Depressão respiratória ocorreu em 3% dos pacientes tratados com lorazepam e 15% dos pacientes tratados com diazepam. Nenhum paciente que recebeu lorazepam necessitou de internação na unidade de terapia intensiva por depressão respiratória ou estado epiléptico refratário, enquanto todos os oito pacientes com depressão respiratória relacionada ao diazepam foram admitidos para terapia intensiva. É importante ressaltar que o lorazepam retal e parenteral foram igualmente eficazes.
Apesar desses aspectos favoráveis do lorazepam, ainda há indicações para os outros agentes. Lorazepam parece ser menos eficaz em pacientes tratados cronicamente com outros anticonvulsivantes benzodiazepínicos e naqueles que precisarão do medicamento mais de uma vez.27 Em ambos os casos, a fenobarbitona parece ser superior, 2628 embora haja poucos dados clínicos comparativos para esses agentes e fenitoína. Na prática, a escolha entre anticonvulsivantes parece estar relacionada à idade e à etiologia. Em crianças, o metabolismo da fenobarbitona é mais previsível do que o metabolismo da fenitoína. A fenitoína desempenha um papel quando há preocupação com o comprometimento da função cerebral e a necessidade de avaliação clínica da neurologia.
CONVULSÕES REFRATÁRIAS
O estado epiléptico refratário foi definido como uma convulsão que não responde a dose adequada de anticonvulsivante parenteral de primeira linha28; ou uma convulsão que não responde a pelo menos duas doses de diazepam por via intravenosa ou retal em sucessão seguida por fenitoína / fenobarbitona ou ambos (20 mg / kg) administrados durante 30 minutos como uma infusão, ou falha em responder ao último sozinho ou em combinação1528 -30; ou uma convulsão que continua por 60 a 90 minutos após o início do tratamento.1 Essa falta de consistência na definição é importante quando se considera o tratamento e suas consequências. Tradicionalmente, para os casos mais graves de estado de mal epiléptico, a indução da anestesia geral tem sido recomendada usando um barbitúrico de ação curta, como tiopental (4-8 mg / kg em bolus seguido por infusão de até 10 mg / kg / h) junto com suporte endotraqueal intubação e ventilação mecânica.1529 Uma abordagem alternativa eficaz tem sido usar, se necessário, doses repetidas em bolus de fenobarbitona intravenosa (10 mg / kg) a cada 30 minutos, sem referência a um nível ou dose máxima predeterminada, após uma dose intravenosa o diazepam falhou em controlar uma convulsão.28 Várias questões surgem – por exemplo, em que ponto a indução da anestesia é superexuberante? É realmente necessário esperar 60 a 90 minutos antes de decidir que os anticonvulsivantes convencionais são ineficazes? Quando é inevitável que os anticonvulsivantes padrão provavelmente não funcionem – após a segunda dose de diazepam, após a segunda droga ou após a terceira? Algumas dessas questões já foram tratadas. A principal desvantagem do tiopental está relacionada à sua alta lipossolubilidade e metabolismo lento, o que resulta em um período prolongado de suporte de terapia intensiva antes que a criança esteja completamente acordada e cooperativa após a interrupção do tratamento.29 Da mesma forma, terapia intensiva prolongada será necessária durante o uso a estratégia de dose muito alta de fenobarbital.28
Uma abordagem mais recente, recentemente delineada em crianças, tem sido o uso de midazolam, 3031 uma imidazobenzodiazepina (fig. 2). Essa droga tem meia-vida de eliminação relativamente curta, de 1,5 a 3,5 horas, e análises pré-clínicas e clínicas indicam que compartilha ações ansiolíticas, relaxantes musculares, hipnóticas e anticonvulsivantes com outros benzodiazepínicos. Rivera e cols. Relataram o uso de midazolam em 24 crianças (com idade de 2 meses a 2 anos) com estado de mal epiléptico sem resposta a três doses repetidas de 0,3 mg / kg de diazepam, 20 mg / kg de fenobarbitona e 20 mg / kg de fenitoína. 30 O midazolam intravenoso administrado em bolus de 0,15 mg / kg seguido por infusão contínua de 1 μg / kg / min (com incrementos crescentes de 1 μg / kg / min a cada 15 minutos até o controle da convulsão) foi bem-sucedido em todos os casos. O tempo médio para atingir o controle das crises foi de 47 minutos (variação de 15 a 4 minutos.5 horas) com uma dose de infusão média de 2,3 μg / kg / min (intervalo de 1 a 18). Após interromper a infusão, o tempo médio para a consciência total foi de pouco mais de quatro horas (variação de 2 a 8,5). Lal Koul et alrecentemente relataram achados semelhantes em outras 20 crianças.31
Dadas as semelhanças estruturais e farmacocinéticas entre o diazepam e o midazolam (fig. 2) e seu mecanismo de ação semelhante por meio da ligação ao ácido γ-aminobutírico A (GABAA) receptor, é pertinente questionar “Por que o midazolam deve ser eficaz quando outros agonistas do GABAA, incluindo fenobarbitona e benzodiazepínicos, falharam?” Por enquanto, isso não pode ser respondido a partir dos dados disponíveis, mas pode estar relacionado a ações e interações distantes do local de ligação da benzodiazepina no GABAAreceptor.32 Este enigma terapêutico, entretanto, levanta outra consideração importante – se o midazolam é eficaz quando todos os medicamentos falharam, seria uma opção melhor no tratamento de convulsões agudas? Lal Koul et al abordaram essa questão em seu relatório31 usando uma infusão de midazolam como seu único tratamento em oito pacientes que tinham atividade convulsiva por pelo menos 30 minutos. Uma vez que o tratamento foi iniciado, o controle da convulsão foi alcançado em 10 a 60 minutos (média de 34). Nenhum de seus pacientes precisou de ventilação mecânica ou intubação endotraqueal.
E quanto ao uso potencial de midazolam como anticonvulsivante de primeira linha para todas as convulsões agudas. ? No departamento de acidentes e emergência em séries predominantemente de adultos, midazolam intravenoso33 e intramuscular34 como tratamento de primeira linha para convulsões têm sido usados ef ectivamente e com segurança. Galvin e Jelinek33 relataram que apenas o midazolam intravenoso teve sucesso em interromper as convulsões em todos os 75 pacientes que trataram. O midazolam intramuscular também é rapidamente eficaz: em 36 de 38 pacientes submetidos a convulsões, sete dos quais eram crianças, as convulsões foram controladas com uma média de 1 minuto e 53 segundos.34 Os dois pacientes cujas convulsões continuaram apesar do midazolam intramuscular responderam a outro benzodiazepínico administrado por via intravenosa .