FARMACOLOGIA CLÍNICA
Mecanismo de ação
Ondansetron é um antagonista seletivo do receptor 5-HT3. Embora seu mecanismo de ação não tenha sido totalmente caracterizado, o ondansetron não é um antagonista do receptor da dopamina. Os receptores de serotonina do tipo 5-HT3 estão presentes tanto perifericamente nas terminações nervosas vagais quanto centralmente na zona de gatilho quimiorreceptor da área póstrema. Não é certo se a ação antiemética do ondansetron é mediada centralmente, perifericamente ou em ambos os locais. No entanto, a quimioterapia citotóxica parece estar associada à liberação de serotonina das células enterocromafins do intestino delgado. Em humanos, a excreção urinária de ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) aumenta após a administração de cisplatina em paralelo com o início da emese. A serotonina liberada pode estimular as aferências vagais através dos receptores 5-HT3 e iniciar o reflexo do vômito.
Farmacodinâmica
Em indivíduos saudáveis, doses intravenosas únicas de 0,15 mg / kg de ondansetron tiveram nenhum efeito na motilidade esofágica, motilidade gástrica, pressão do esfíncter esofágico inferior ou tempo de trânsito do intestino delgado. A administração de vários dias de ondansetron demonstrou retardar o trânsito colônico em indivíduos saudáveis. Ondansetron não tem efeito sobre as concentrações de prolactina plasmática.
Eletrofisiologia cardíaca
O prolongamento do intervalo QTc foi estudado em um ensaio duplo-cego, de dose única intravenosa, controlado com placebo e positivo, cruzado em 58 indivíduos saudáveis. A diferença média máxima (limite de confiança superior de 95%) no QTcF em relação ao placebo após a correção da linha de base foi de 19,5 (21,8) milissegundos e 5,6 (7,4) milissegundos após infusões intravenosas de 15 minutos de 32 mg e 8 mg de injeção de ondansetron, respectivamente. Uma relação significativa de exposição-resposta foi identificada entre a concentração de ondansetron e ΔΔQTcF. Usando a relação de exposição-resposta estabelecida, 24 mg infundidos por via intravenosa durante 15 minutos teve um ΔΔQTcF médio previsto (intervalo de predição superior de 95%) de 14,0 (16,3) milissegundos. Em contraste, 16 mg infundidos por via intravenosa durante 15 minutos usando o mesmo modelo teve um ΔΔQTcF médio predito (intervalo de predição superior de 95%) de 9,1 (11,2) milissegundos. Neste estudo, a dose de 8 mg infundida durante 15 minutos não prolongou o intervalo QT em qualquer extensão clinicamente relevante.
Farmacocinética
Absorção
Ondansetron é absorvido do trato gastrointestinal e sofre algum metabolismo de primeira passagem. A biodisponibilidade média em indivíduos saudáveis, após a administração de um único comprimido de 8 mg, é de aproximadamente 56%.
A exposição sistêmica ao ondansetron não aumenta proporcionalmente à dose. A área sob a curva (AUC) de um comprimido de 16 mg foi 24% maior do que o previsto para uma dose de comprimido de 8 mg. Isso pode refletir alguma redução do metabolismo de primeira passagem em doses orais mais altas.
Efeitos dos alimentos
A biodisponibilidade também é ligeiramente aumentada pela presença de alimentos.
Distribuição
A ligação do ondansetron às proteínas plasmáticas, medida in vitro, foi de 70% a 76% no intervalo de concentração de 10 a 500 ng / mL. A droga circulante também se distribui nos eritrócitos.
Eliminação
Metabolismo e excreção
Ondansetron é extensivamente metabolizado em humanos, com aproximadamente 5% de uma dose radiomarcada recuperada como o composto original da urina. Os metabólitos são observados na urina. A via metabólica primária é a hidroxilação no anel indol seguida por conjugação subsequente de glucuronídeo ou sulfato.
Estudos de metabolismo in vitro mostraram que o ondansetron é um substrato para as enzimas do citocromo P-450 hepático humano, incluindo CYP1A2, CYP2D6, e CYP3A4. Em termos de renovação geral do ondansetron, o CYP3A4 desempenhou o papel predominante. Devido à multiplicidade de enzimas metabólicas capazes de metabolizar o ondansetron, é provável que a inibição ou perda de uma enzima (por exemplo, deficiência genética de CYP2D6) seja compensada por outras e pode resultar em pouca mudança nas taxas gerais de eliminação do ondansetron.
Embora alguns metabólitos não conjugados tenham atividade farmacológica, eles não são encontrados no plasma em concentrações que possam contribuir significativamente para a atividade biológica do ondansetron.
Populações específicas
Idade
População geriátrica
Uma redução na depuração e um aumento na meia-vida de eliminação são observados em pacientes com mais de 75 anos em comparação com indivíduos mais jovens.
Sexo
Diferenças de gênero foram mostradas na disposição do ondansetrom administrado em dose única. A extensão e a taxa de absorção são maiores nas mulheres do que nos homens. A depuração mais lenta em mulheres, um volume de distribuição aparente menor (ajustado para o peso) e uma biodisponibilidade absoluta mais elevada resultaram em concentrações plasmáticas de ondansetron mais elevadas.Estas concentrações plasmáticas mais elevadas podem ser explicadas em parte pelas diferenças no peso corporal entre homens e mulheres. Não se sabe se essas diferenças relacionadas ao sexo foram clinicamente importantes. Informações farmacocinéticas mais detalhadas estão contidas nas Tabelas 5 e 6.
Tabela 5: Farmacocinética em indivíduos saudáveis do sexo masculino e feminino após uma dose única de um comprimido de ZOFRAN 8 mg
Tabela 6: Farmacocinética em indivíduos saudáveis do sexo masculino e feminino após uma dose única de um comprimido de ZOFRAN 24 mg
Insuficiência renal
Não se espera que a insuficiência renal influencie significativamente a depuração total de ondansetron, uma vez que a depuração renal representa apenas 5% da folga geral. No entanto, a depuração plasmática média do ondansetron foi reduzida em cerca de 50% em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina inferior a 30 mL / min). A redução na depuração foi variável e não consistente com um aumento na meia-vida.
Insuficiência hepática
Em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada, a depuração é reduzida em 2 vezes e a meia-vida média é aumentada para 11,6 horas em comparação com 5,7 horas em indivíduos saudáveis. Em pacientes com insuficiência hepática grave (pontuação de Child-Pugh de 10 ou superior), a depuração é reduzida de 2 a 3 vezes e o volume aparente de distribuição é aumentado com um aumento resultante na meia-vida para 20 horas.
Estudos de interação medicamentosa
Indutores do CYP 3A4
A eliminação do ondansetron pode ser afetada pelos indutores do citocromo P-450. Num ensaio farmacocinético com 16 doentes epilépticos mantidos cronicamente com indutores do CYP3A4, carbamazepina ou fenitoína, foi observada uma redução na AUC, Cmax e t½ do ondansetron. Isso resultou em um aumento significativo na depuração do ondansetron. No entanto, este aumento não é considerado clinicamente relevante.
Agentes quimioterapêuticos
Carmustina, etoposido e cisplatina não afetam a farmacocinética do ondansetron.
Antiácidos
A administração concomitante de antiácidos não altera a absorção do ondansetron.
Estudos clínicos
Prevenção de náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia
Quimioterapia altamente emetogênica
Em 2 estudos randomizados, duplo-cegos, de monoterapia, uma dose oral única de 24 mg de ZOFRAN foi superior a um controle de placebo histórico relevante na prevenção de náuseas e vômitos associados a câncer altamente emetogênico quimioterapia, incluindo cisplatina maior ou igual a 50 mg / m2. A administração de esteróides foi excluída desses ensaios clínicos. Mais de 90% dos pacientes que receberam uma dose de cisplatina maior ou igual a 50 mg / m2 no comparador histórico-placebo, experimentaram vômitos na ausência de terapia antiemética.
O primeiro estudo comparou doses orais de ondansetrona 24 mg como dose única, 8 mg a cada 8 horas para 2 doses e 32 mg como dose única em 357 pacientes adultos com câncer recebendo regimes de quimioterapia contendo cisplatina maior ou igual a 50 mg / m2. A primeira ou única dose foi administrada 30 minutos antes da quimioterapia. Um total de 66% dos pacientes no grupo de ondansetron 24 mg uma vez ao dia, 55% no grupo de ondansetron 8 mg duas vezes ao dia e 55% no grupo de ondansetron de 32 mg uma vez ao dia, completaram o período experimental de 24 horas com 0 episódios eméticos e nenhum medicamento antiemético de resgate, o objetivo primário de eficácia. Cada um dos 3 grupos de tratamento demonstrou ser estatisticamente significativamente superior a um controle de placebo histórico.
No mesmo ensaio, 56% dos pacientes que receberam uma dose oral única de 24 mg de ondansetron não apresentaram náuseas durante o Período experimental de 24 horas, em comparação com 36% dos pacientes no grupo de ondansetron 8 mg duas vezes ao dia (P = 0,001) e 50% no grupo de ondansetron 32 mg uma vez ao dia. Os regimes de dosagem de ZOFRAN 8 mg duas vezes ao dia e 32 mg uma vez ao dia não são recomendados para a prevenção de náuseas e vômitos associados à quimioterapia altamente emetogênica.
Em um segundo ensaio, eficácia de uma dose oral única de 24 mg de ZOFRAN para a prevenção de náuseas e vômitos associados à quimioterapia altamente emetogênica do câncer, incluindo cisplatina maior ou igual a 50 mg / m2, foi confirmada.
Quimioterapia moderadamente emetogênica
Um randomizado , um ensaio duplo-cego controlado por placebo foi conduzido nos EUA em 67 pacientes recebendo um regime de quimioterapia à base de ciclofosfamida contendo doxorrubicina. A primeira dose de 8 mg de ZOFRAN foi administrada 30 minutos antes do início da quimioterapia, com uma dose subsequente 8 horas após a primeira dose, seguida por 8 mg de ZOFRAN duas vezes ao dia por 2 dias após o término da quimioterapia.
ZOFRAN foi significativamente mais eficaz do que o placebo na prevenção do vômito. A resposta ao tratamento foi baseada no número total de episódios eméticos durante o período de avaliação de 3 dias. Os resultados deste ensaio estão resumidos na Tabela 7.
Tabela 7: Episódios eméticos – Resposta ao tratamento em pacientes que recebem quimioterapia moderadamente emetogênica (regime à base de ciclofosfamida contendo doxorrubicina)
| ZOFRAN (n = 33) |
Placebo (n = 34) |
Valor P | |
| Resposta ao tratamento | |||
| 0 episódios eméticos | 20 (61%) | 2 (6%) | < 0,001 |
| 1 a 2 episódios eméticos | 6 (18%) | 8 (24%) | |
| Mais de 2 episódios eméticos / retirados | 7 (21%) | 24 (71%) | < 0,001 |
| Número médio de episódios eméticos | 0,0 | Undefineda | |
| Tempo médio para o primeiro episódio emético (horas) | Indefinidob | 6,5 | |
| uma mediana indefinida, pois pelo menos 50% dos pacientes foram retirados ou tiveram mais de 2 episódios eméticos. b Mediana indefinida, já que pelo menos 50% dos pacientes não tiveram episódios eméticos. |
|||
Em um estudo duplo-cego nos EUA em 336 pacientes recebendo um regime de quimioterapia à base de ciclofosfamida contendo metotrexato ou doxorrubicina, ZOFRAN 8 mg administrado duas vezes por dia, foi tão eficaz quanto ZOFRAN 8 mg administrado 3 vezes ao dia na prevenção de náuseas e vômitos. ZOFRAN 8 mg três vezes ao dia não é um regime recomendado para o tratamento de quimioterapia moderadamente emetogênica.
A resposta ao tratamento foi baseada no número total de episódios eméticos durante o período de teste de 3 dias. Consulte a Tabela 8 para obter os detalhes dos regimes de dosagem estudados e os resultados deste ensaio.
Tabela 8: Episódios eméticos – Resposta ao tratamento após comprimidos de ZOFRAN administrados duas vezes ao dia e três vezes ao dia
| ZOFRAN Tablets | ||
| 8 mg duas vezes Dailya (n = 165) |
8 mg três vezes ao diab (n = 171) |
|
| Tratamento resposta | ||
| 0 episódios eméticos | 101 (61%) | 99 (58%) |
| 1-2 episódios eméticos | 16 (10%) | 17 (10%) |
| Mais de 2 episódios eméticos / retirados | 48 (29%) | 55 (32%) |
| Número médio de episódios eméticos | 0,0 | 0,0 |
| Tempo médio para o primeiro episódio emético (h) | Indefinidoc | Undefinedc |
| Pontuação média de náusea (0-100) d | 6 | 6 |
| a Os primeiros 8 A dose de -mg foi administrada 30 minutos antes do início da quimioterapia emetogênica, com uma dose subsequente de 8 mg 8 horas após a primeira dose, seguida por 8 mg administrados duas vezes ao dia por 2 dias após o término da quimioterapia. b O a primeira dose de 8 mg foi administrada 30 minutos antes do início da quimioterapia emetogênica, com doses subsequentes de 8 mg em 4 horas e 8 horas após a primeira dose, seguido por 8 mg administrado 3 vezes ao dia por 2 dias após o término da quimioterapia . c Mediana indefinida, pois pelo menos 50% dos pacientes não tiveram nenhum episódio emético. d Avaliação da escala analógica visual: 0 = sem náusea, 100 = náusea o pior possível. |
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Retratamento
Em estudos de braço único, 148 pacientes recebendo quimioterapia à base de ciclofosfamida foram tratados novamente com ZOFRAN 8 mg th ree vezes ao dia durante a quimioterapia subsequente para um total de 396 cursos de retratamento. Nenhum episódio emético ocorreu em 314 (79%) dos cursos de retratamento, e apenas 1 a 2 episódios eméticos ocorreram em 43 (11%) dos cursos de retratamento.
Ensaios pediátricos
Três ensaios abertos, de braço único, fora dos EUA, foram realizados com 182 pacientes pediátricos de 4 a 18 anos com câncer que receberam uma variedade de regimes de cisplatina ou não-cisplatina. A dose inicial de injeção de ZOFRAN variou de 0,04 a 0,87 mg por kg (dose total de 2,16 mg a 12 mg) seguida pela administração de doses orais de ZOFRAN variando de 4 a 24 mg por dia durante 3 dias. Nestes ensaios, 58% dos 170 pacientes avaliáveis tiveram uma resposta completa (sem episódios eméticos) no Dia 1. Em 2 ensaios, as taxas de resposta ao ZOFRAN 4 mg três vezes ao dia em pacientes com menos de 12 anos foi semelhante ao ZOFRAN 8 mg três vezes ao dia em pacientes de 12 a 18 anos. A prevenção do vômito nesses pacientes pediátricos foi essencialmente a mesma que para os adultos.
Náuseas e vômitos induzidos por radiação
Irradiação corporal total
Em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo em 20 pacientes, 8 mg de ZOFRAN administrado 1,5 horas antes de cada fração de radioterapia por 4 dias foi significativamente mais eficaz do que o placebo na prevenção do vômito induzido por irradiação corporal total. A irradiação corporal total consistiu em 11 frações (120 cGy por fração) ao longo de 4 dias para um total de 1.320 cGy. Os pacientes receberam 3 frações por 3 dias, depois 2 frações no dia 4.
Radioterapia com fração de alta dose única
Em um estudo duplo-cego controlado com ativo em 105 pacientes recebendo uma única radioterapia de alta dose (800 a 1.000 cGy) em um tamanho de campo anterior ou posterior maior ou igual a 80 cm2 no abdômen, ZOFRAN foi significativamente mais eficaz do que a metoclopramida no que diz respeito ao controle completo da emese (0 episódios eméticos). Os pacientes receberam a primeira dose de ZOFRAN (8 mg) ou metoclopramida (10 mg) 1 a 2 horas antes da radioterapia. Se a radioterapia fosse dada pela manhã, 8 mg de ZOFRAN ou 10 mg de metoclopramida eram administrados no final da tarde e repetidos novamente antes de dormir. Se a radioterapia foi dada à tarde, os pacientes tomaram 8 mg de ZOFRAN ou 10 mg de metoclopramida apenas uma vez antes de deitar. Os pacientes continuaram com as doses da medicação oral três vezes ao dia por 3 dias.
Radioterapia fracionada diária
Em um estudo duplo-cego controlado com ativo em 135 pacientes recebendo 1 a 4 – curso semanal de radioterapia fracionada (doses de 180 cGy) em um tamanho de campo maior ou igual a 100 cm2 no abdômen, ZOFRAN foi significativamente mais eficaz do que a proclorperazina no que diz respeito ao controle completo de vômitos (0 episódios eméticos). Os pacientes receberam a primeira dose de ZOFRAN (8 mg) ou proclorperazina (10 mg) 1 a 2 horas antes da primeira fração diária de radioterapia, com doses subsequentes de 8 mg aproximadamente a cada 8 horas em cada dia de radioterapia.
Náuseas e vômitos pós-operatórios
Em 2 estudos duplo-cegos controlados por placebo (um conduzido nos EUA e outro fora dos EUA) em 865 mulheres submetidas a procedimentos cirúrgicos em internação, ZOFRAN 16 mg em dose única ou o placebo foi administrado uma hora antes da indução da anestesia geral balanceada (barbitúrico, opioide, óxido nitroso, bloqueio neuromuscular e isoflurano ou enflurano suplementar), os comprimidos de ZOFRAN foram significativamente mais eficazes do que o placebo na prevenção de náuseas e vômitos pós-operatórios.
Nenhum teste foi realizado em homens.