KLINISK FARMAKOLOGI
Cyclobenzaprin HCl lindrer skeletmuskelkramper af lokal oprindelse uden at forstyrre muskelfunktion. Det er ineffektiv muskelkramper på grund af sygdomme i centralnervesystemet.
Cyclobenzaprin nedsatte eller afskaffede hyperaktivitet i skeletmuskel i flere dyremodeller. Dyreforsøg indikerer, at cyclobenzaprin ikke virker ved det neuromuskulære kryds eller direkte på skeletmuskulaturen. Sådanne undersøgelser viser, at cyclobenzaprin primært virker i centralnervesystemet ved hjernestammen i modsætning til rygmarvsniveauer, skønt dets virkning på sidstnævnte kan bidrage til dets samlede skeletmuskulaturafslappende aktivitet. Beviser antyder, at nettoeffekten af cyclobenzaprin er en reduktion af tonisk somatisk motorisk aktivitet, der påvirker både gamma (γ) og alfa (α) motoriske systemer.
Farmakologiske undersøgelser hos dyr viste en lighed mellem virkningerne af cyclobenzaprin og strukturelt beslægtede tricykliske antidepressiva, herunder reserpin-antagonisme, noradrenalin-potentiering, potent perifer og central antikolinerg effekt og sedation. Cyclobenzaprin forårsagede let til moderat stigning i hjerterytmen hos dyr.
Farmakokinetik
Estimater af gennemsnitlig oral biotilgængelighed af cyclobenzaprinerange fra 33% til 55%. Cyclobenzaprin udviser lineær farmakokinetik over dosisområdet 2,5 mg til 10 mg og er underlagt enterohepatisk cirkulation. Det er stærkt bundet til plasmaproteiner. Lægemidlet akkumuleres, når det doseres tre gange, og når steady-state inden for 3-4 dage ved plasmakoncentrationer cirka fire gange højere end efter en enkelt dosis. Ved steady state hos raske forsøgspersoner, der modtager 10 mg t.i.d. (n = 18) var den maksimale plasmakoncentration 25,9 ng / ml (interval, 12,8-46,1 ng / ml), og arealet under AUC-kurven (koncentration-tid (AUC) over et 8-timers doseringsinterval var 177 ng.hr / ml ( interval, 80-319 ng.hr/mL).
Cyclobenzaprin metaboliseres i vid udstrækning og udskilles primært som glucuronider via nyrerne. Cytokromer P-450 3A4, 1A2 og i mindre grad 2D6 medierer N-demethylering, en af de oxidative veje til cyclobenzaprin. Cyclobenzaprin elimineres ret langsomt med en effektiv halveringstid på 18 timer (interval 8-37 timer; n = 18); plasmaclearance er 0,7 l / min.
Plasmakoncentrationen af cyclobenzaprin er generelt højere hos ældre og hos patienter med nedsat leverfunktion. (Se FORHOLDSREGLER, anvendelse hos ældre og FORHOLDSREGLER, nedsat leverfunktion.)
Ældre
På baggrund af disse fund bør behandling med FLEXERIL i ældre påbegyndes med en dosis på 5 mg og titreres langsomt opad.
Nedsat leverfunktion
I en farmakokinetisk undersøgelse af seksten forsøgspersoner med nedsat leverfunktion (15 milde, 1 moderat pr. Child-Pugh-score) var både AUC og Cmax omtrent det dobbelte af værdier set i den sunde kontrolgruppe. Baseret på resultaterne skal FLEXERIL anvendes med forsigtighed til forsøgspersoner med mild leverinsufficiens startende med dosis på 5 mg og titrering langsomt opad. På grund af manglen på data hos forsøgspersoner med mere alvorlig leverinsufficiens anbefales ikke brug af FLEXERIL til forsøgspersoner med moderat til svær nedsættelse.
Ingen signifikant effekt på plasmaniveauer eller biotilgængelighed af FLEXERIL eller aspirin blev observeret, når single eller flere doser af de to lægemidler blev administreret samtidigt. Samtidig administration af FLEXERIL og naproxen eller diflunisal blev veltolereret uden rapporterede uventede bivirkninger. Imidlertid var kombinationsbehandling af FLEXERIL med naproxen forbundet med flere bivirkninger end behandling med naproxen alene, primært i form af døsighed. Der er ikke udført velkontrollerede studier, der indikerer, at FLEXERIL forbedrer den kliniske effekt af aspirin eller andre analgetika, eller om analgetika forbedrer den kliniske effekt af FLEXERIL under akutemuskuloskeletale tilstande.
Kliniske studier
Otte dobbeltblindede kontrollerede kliniske studier blev udført hos 642 patienter, der sammenlignede FLEXERIL 10 mg, diazepam og placebo. Muskelspasmer, lokal smerte og ømhed, bevægelsesbegrænsning og begrænsning i dagliglivets aktiviteter blev evalueret. I tre af undersøgelserne var der en signifikant større forbedring med FLEXERIL end med tilbagekaldelse, mens i de andre undersøgelser var forbedringen efter begge behandlinger sammenlignelig.
Selvom hyppigheden og sværhedsgraden af bivirkninger observeret hos patienter behandlet med FLEXERIL var sammenlignelig med de observerede indlæggere behandlet med diazepam, tør mund blev observeret oftere inpatienter behandlet med FLEXERIL og svimmelhed oftere hos dem, der blev behandlet med diazepam. Hyppigheden af døsighed, den hyppigste bivirkning, var ens med begge lægemidler.
Effekten af FLEXERIL 5 mg blev demonstreret i to-dages, dobbeltblindede, kontrollerede kliniske forsøg med 1405 patienter.En undersøgelse sammenlignede FLEXERIL 5 mg og 10 mg t.i.d. til placebo; og en anden undersøgelse sammenlignede FLEXERIL 5 mg og 2,5 mg t.i.d. til placebo. Primære endepunkter for begge forsøg blev bestemt af patientgenererede data og omfattede global indtryk af forandring, medicinsk hjælpsomhed og lindring fra startbackache. Hvert slutpunkt bestod af en score på en 5-punkts skala (fra 0 eller dårligst resultat til 4 eller bedste resultat).
Sammenligninger af FLEXERIL 5 mg og placebogrupper i begge forsøg fastslog den statistisk signifikante overlegenhed af de 5 mg doseret til alle tre primære endepunkter på dag 8 og i undersøgelsen, der sammenligner 5 og 10 mg, også på dag 3 eller 4. En lignende virkning blev observeret med FLEXERIL 10 mg (alle slutpunkter). Læge-vurderede sekundære endepunkter viste også, at FLEXERIL 5 mg var forbundet med en større reduktion i håndgribelig muskelkramper end placebo.
Analyse af data fra kontrollerede studier viser, at FLEXERIL frembringer klinisk forbedring, uanset om der er sedation.
Sekundære endepunkter omfattede en læges vurdering af tilstedeværelsen og omfanget af håndgribelig muskelspasme.
Overvågningsprogram
Et overvågningsprogram efter markedsføring blev udført i7607 patienter med akut muskel- og knoglelidelser og omfattede 297 patienter behandlet med FLEXERIL 10 mg i 30 dage eller længere. Den samlede effektivitet af FLEXERIL svarede til den, der blev observeret i de dobbeltblindede kontrollerede studier; den samlede forekomst af bivirkninger var mindre (se BIVIRKNINGER). p>