Bio-kemiallinen asiantuntija tohtori Vladimir Nekhorvich lähettää IMF: lle viestin vanhalle ystävälleen Ethan Huntille varoittaen, että hänen työnantajansa, Biocyte Pharmaceuticals, pakotti hänet kehittämään biologinen epidemia hyötyä sen korjaamiseksi. Hän järjestää tapaamisen Ethanin kanssa Chimera-viruksen ja sen parannuskeinon, Bellerophonin, toimittamiseksi. Ethanin ollessa lomalla ja kommunikoimatta, IMF lähettää Ethaniksi naamioidun agentin Sean Ambrosen tapaamaan Nekhorvichia matkustajakoneella. Ambrose joutuu rosvoon tappamalla Nekhorvichin ja varastamalla Bellerophonin, ennen kuin hänen miehensä tuhoavat koneen.
IMF: n komentaja Swanbeck ilmoittaa Ethanille Nekhorvichin kuoleman olosuhteista ja heidän mukaansa Ambrose on vastuussa. Swanbeck antaa Ethanille viruksen palauttamisen. ja sen parannuskeino, ja hän on värvännyt Nyah Nordoff-Hallin, ammattivarkaan, joka toimii tällä hetkellä Sevillassa, Espanjassa. Nyah rekrytoitiin osana tiimiä jäljittämään Ambrose ja hänen tiiminsä, koska hän on Ambrosen entinen tyttöystävä. Ethan vakuuttaa hänet vastahakoisesti vakoilemaan Ambrosea.
Ethan kokoaa tiiminsä, atk-asiantuntija Luther Stickellin ja lentäjän Billy Bairdin Sydneyyn, Australiaan, jossa sijaitsevat Biocyte-laboratoriot ja Ambrose oleskelee. Ethan panostaa Biocyteen, Nyah palauttaa entisen suhteensa Ambroseen ja välittää tiedot Ethanin tiimille. Hevoskilpailuissa Ambrose tapaa Biocyten toimitusjohtajan John C. McCloyn. Hän näyttää McCloylle muistikorttivideon Chimerasta, joka vaikuttaa Nekhorvichin kollegoihin ennen kiristystä McCloylle yhteistyöhön hänen kanssaan. Nyah varastaa kameran muistikortin ja toimittaa sen Ethanille. He oppivat, että Chimeralla on 20 tuntia lepotilassa, ennen kuin se aiheuttaa kuoleman uhrien punasolujen joukkotuhoamalla. Bellerophon voi pelastaa uhrin vain, jos sitä käytetään tuossa 20 tunnin ikkunassa. Kun Nyah huomaamattomasti palauttaa muistikortin Ambrose, hän huomaa, että se on takin väärässä taskussa.
Ethanin tiimi sieppaa McCloyn pakottaakseen hänet luopumaan Bellerophonista. Ainoat Bellerophon-näytteet otti kuitenkin Nekhorvich, ja ne ovat nyt Ambrosen käsissä. Ambrose on parantunut, mutta sillä ei ole virusta; Nekhorvich pisteli itselleen tuohon aikaan kimeeria salakuljettamaan sen pois biosyytistä. Ambrose aikoo vaihtaa Bellerophon-näytteen McCloylle Chimera-näytteestä. Ethanin tiimi murtautuu Biocyte-joukkoon tuhoamaan viruksen ennen kuin vaihto voi tapahtua. Ethanina esiintyvä Ambrose huijaa Nyahin paljastamaan suunnitelman, sieppaa sitten Nyahin ja ryöstää Biocyten suojaamaan viruksen. Ethan pystyy tuhoamaan kaikki paitsi yhden kimeerinäytteen, ennen kuin Ambrose puuttuu asiaan, ja tulipalo alkaa, joka huipentuu näytteen pudottamiseen lattialle Ambrosen ja Ethanin väliin. Ambrose käskee Nyahin hakemaan näytteen; hän sen sijaan pistää itselleen sen, estäen Ambroseä yksinkertaisesti tappamasta häntä, kun hän on hakenut sen hänelle. Nyah vaatii, että Ethan tappaa hänet viruksen tuhoamiseksi, mutta Ethan ei halua tehdä niin. Ambrose vie Nyahin pois, kun Ethan pakenee laboratoriosta.
Ambrose päästää Nyahin vaeltaa hämmentyneenä Sydneyn kaduilla aikomuksenaan aloittaa pandemia. Hän tarjoaa myydä Bellerophonin McCloylle vastineeksi osakeoptioista, jotta hänestä tulisi Biocyten enemmistöosakas. Hän ennustaa, että Biocyte-osakkeen hinta nousee taaksepäin Bellerophonin kysynnän johdosta Chimeran puhkeamisen jälkeen. Ethan tunkeutuu kokoukseen ja varastaa jäljellä olevat Bellerophonin näytteet. Kun Ambrose-miehet ajavat Ethania, Luther ja Billy etsivät kallion puolelle vaeltaneen Nyahin, joka aikoo tappaa itsensä estääkseen mahdollisen taudinpurkauksen. Ethan tappaa Ambrosen miehet, mutta Ambrose jahtaa häntä rannalle, jossa Ethan kukistaa. häntä raa’assa nyrkitaistelussa. Kun 20 tunnin lähtölaskennassa on jäljellä vähän aikaa, Luther saavuttaa Ethanin rannalla. Kun Ethan on aikeissa antaa Lutherille Bellerophon-kanisterin, Ambrose toipuu ja osoittaa aseen Ethanille. Ethan heittää kanisterin Lutherille ja hyppää pois Ambrosen laukauksesta potkaiseen asetta hiekasta, jolla hän lopulta tappaa Ambrosen. Luther pistää Nyahin Bellerophoniin ajoissa parantamaan hänet.
IMF tyhjentää Nyahin rikosrekisterin ja Ethan aloittaa lomansa hänen kanssaan Sydneyssä.