Biochemische expert Dr. Vladimir Nekhorvich stuurt een bericht naar het IMF voor Ethan Hunt, een oude vriend van hem, waarin hij waarschuwt dat zijn werkgever, Biocyte Pharmaceuticals, hem dwong om te ontwikkelen een biologische epidemie om te profiteren van de remedie. Hij regelt een ontmoeting met Ethan om het chimera-virus en de genezing ervan, Bellerophon, te bezorgen. Nu Ethan op vakantie en incommunicado is, stuurt het IMF agent Sean Ambrose vermomd als Ethan om Nekhorvich te ontmoeten in een passagiersvliegtuig. Ambrose gaat schurkenstaten, doodt Nekhorvich en steelt Bellerophon voordat zijn mannen het vliegtuig vernietigen.
IMF-commandant Swanbeck informeert Ethan over de omstandigheden van de dood van Nekhorvich en zij stellen vast dat Ambrose verantwoordelijk is. Swanbeck geeft Ethan de opdracht het virus te herstellen. en zijn genezing, en laat hem Nyah Nordoff-Hall rekruteren, een professionele dief die momenteel actief is in Sevilla, Spanje. Nyah werd gerekruteerd als een deel van het team om Ambrose en zijn team op te sporen, aangezien ze de ex-vriendin van Ambrose is. Ethan overtuigt haar met tegenzin om Ambrose te bespioneren.
Ethan stelt zijn team, computerexpert Luther Stickell en piloot Billy Baird, samen in Sydney, Australië, waar de Biocyte-laboratoria zijn gevestigd en Ambrose verblijft. Terwijl Ethan Biocyte uitzet, herstelt Nyah haar vroegere relatie met Ambrose en geeft ze informatie door aan het team van Ethan. Tijdens een paardenrace-evenement ontmoet Ambrose de CEO van Biocyte, John C. McCloy. Hij laat McCloy een geheugenkaartvideo zien van Chimera die een van Nekhorvichs collega’s treft voordat hij McCloy chanteert om met hem samen te werken. Nyah steelt de geheugenkaart van de camera en bezorgt deze aan Ethan. Ze leren dat Chimera 20 uur inactief is voordat het de dood veroorzaakt door massavernietiging van de rode bloedcellen van het slachtoffer. Bellerophon kan het slachtoffer alleen redden als het binnen dat 20 uur wordt gebruikt. Wanneer Nyah discreet de geheugenkaart teruggeeft aan Ambrose, hij merkt dat het in de verkeerde zak van zijn jas zit.
Het team van Ethan kidnapt McCloy om hem te dwingen Bellerophon op te geven. De enige Bellerophon-monsters werden echter genomen door Nekhorvich en zijn nu in handen van Ambrose. Ambrose heeft de remedie, maar heeft het virus niet; buiten medeweten van hem op dat moment, injecteerde Nekhorvich zichzelf met Chimera om het uit Biocyte te smokkelen. Ambrose is van plan een monster van Bellerophon uit te wisselen met McCloy voor een monster van Chimera. Het team van Ethan breekt in bij Biocyte om het virus te vernietigen voordat de uitwisseling kan plaatsvinden. Ambrose, die zich voordoet als Ethan, bedriegt Nyah om het plan te onthullen, neemt Nyah gevangen en valt Biocyte binnen om het virus te beveiligen. Ethan is in staat om op één na alle Chimera te vernietigen voordat Ambrose tussenbeide komt, en er ontstaat een vuurgevecht, met als hoogtepunt dat het monster op de grond tussen Ambrose en Ethan valt. Ambrose beveelt Nyah om het monster op te halen; in plaats daarvan injecteert ze zichzelf ermee, waardoor Ambrose haar niet gewoon vermoordt nadat ze het voor hem had opgehaald. Nyah staat erop dat Ethan haar vermoordt om het virus te vernietigen, maar Ethan is niet bereid dit te doen. Ambrose neemt Nyah mee terwijl Ethan uit het laboratorium ontsnapt.
Ambrose laat Nyah vrij om in een roes door de straten van Sydney te dwalen, met de bedoeling een pandemie te veroorzaken. Hij biedt aan om Bellerophon aan McCloy te verkopen in ruil voor aandelenopties, om hem de meerderheidsaandeelhouder van Biocyte te maken. Hij voorspelt dat de prijs van Biocyte’s aandelen omhoog zal schieten als gevolg van de vraag naar Bellerophon na de Chimera-uitbraak. Ethan infiltreert de vergadering en steelt de resterende monsters van Bellerophon. Terwijl Ethan wordt achtervolgd door Ambrose’s mannen, vinden Luther en Billy Nyah, die naar een klif is afgedwaald, met de bedoeling zichzelf te doden om de uiteindelijke uitbraak te voorkomen. Ethan vermoordt de mannen van Ambrose, maar Ambrose jaagt hem naar een strand waar Ethan verslaat. hem in een brutaal vuistgevecht. Met nog maar weinig tijd over na het aftellen van 20 uur, bereikt Luther Ethan op het strand. Terwijl Ethan op het punt staat om Luther de Bellerophon-bus te geven, herstelt Ambrose zich en richt een pistool op Ethan. Ethan gooit de bus naar Luther en springt weg van het schot van Ambrose terwijl hij een pistool uit het zand schopt dat hij gebruikt om Ambrose uiteindelijk te doden. Luther injecteert Nyah met de Bellerophon op tijd om haar te genezen.
IMF wist Nyah’s strafblad en Ethan begint zijn vakantie bij haar in Sydney.