O especialista em bioquímica Dr. Vladimir Nekhorvich envia uma mensagem ao FMI para Ethan Hunt, um velho amigo seu, avisando que seu empregador, Biocyte Pharmaceuticals, o forçou a desenvolver uma epidemia biológica para lucrar com seu remédio. Ele combina um encontro com Ethan para entregar o vírus Chimera e sua cura, Belerofonte. Com Ethan de férias e incomunicável, o FMI envia o agente Sean Ambrose disfarçado de Ethan para encontrar Nekhorvich em um avião de passageiros. Ambrose se torna rebelde, matando Nekhorvich e roubando Belerofonte antes que seus homens destruam o avião.
O comandante do FMI, Swanbeck, informa Ethan sobre as circunstâncias da morte de Nekhorvich e eles determinam que Ambrose é o responsável. Swanbeck encarrega Ethan de recuperar o vírus e sua cura, e faz com que ele recrute Nyah Nordoff-Hall, uma ladrão profissional que atualmente opera em Sevilha, Espanha. Nyah foi recrutado como parte da equipe para rastrear Ambrose e sua equipe, uma vez que ela é ex-namorada de Ambrose. Ethan relutantemente a convence a espionar Ambrose.
Ethan reúne sua equipe, o especialista em computação Luther Stickell e o piloto Billy Baird, em Sydney, Austrália, onde os laboratórios Biocyte estão localizados e Ambrose está hospedado. Enquanto Ethan persegue Biocyte, Nyah reacende seu antigo relacionamento com Ambrose e repassa informações para a equipe de Ethan. Em um evento de corrida de cavalos, Ambrose se encontra com o CEO da Biocyte, John C. McCloy. Ele mostra a McCloy um vídeo do cartão de memória de Chimera afetando um dos colegas de Nekhorvich antes de chantagear McCloy para cooperar com ele. Nyah rouba o cartão de memória da câmera e o entrega a Ethan. Eles descobrem que Chimera tem um período de latência de 20 horas antes de causar a morte por destruição em massa dos glóbulos vermelhos da vítima. Belerofonte só pode salvar a vítima se for usado dentro dessa janela de 20 horas. Quando Nyah discretamente retorna o cartão de memória para Ambrose, ele percebe que está no bolso errado de sua jaqueta.
A equipe de Ethan sequestra McCloy para forçá-lo a desistir de Belerofonte. No entanto, as únicas amostras de Belerofonte foram coletadas por Nekhorvich, e agora estão nas mãos de Ambrose. Ambrósio tem a cura, mas não tem o vírus; sem que ele soubesse na época, Nekhorvich injetou-se com Quimera para contrabandear para fora do Biócito Ambrose planeja trocar uma amostra de Bellerophon para McCloy por uma amostra de Chimera. A equipe de Ethan invade Biocyte para destruir o vírus antes que a troca ocorra. Ambrose, fingindo ser Ethan, engana Nyah para que revele o plano, então captura Nyah e invade Biocyte para proteger o vírus. Ethan é capaz de destruir todas as amostras de Chimera, exceto uma antes que Ambrose intervenha, e um tiroteio se inicia, culminando na amostra sendo jogada no chão entre Ambrose e Ethan. Ambrose ordena a Nyah que recupere a amostra; em vez disso, ela se injeta com ele, impedindo Ambrose de simplesmente matá-la depois que ela o recuperou para ele. Nyah insiste que Ethan a mate para destruir o vírus, mas Ethan não está disposto a fazê-lo. Ambrose leva Nyah embora enquanto Ethan escapa do laboratório.
Ambrose libera Nyah para vagar pelas ruas de Sydney em transe, com a intenção de iniciar uma pandemia. Ele oferece vender Bellerophon para McCloy em troca de opções de ações, para torná-lo o acionista majoritário da Biocyte. Ele prevê que o preço das ações da Biocyte vai disparar devido à demanda por Bellerophon após o surto da Quimera. Ethan se infiltra na reunião e rouba as amostras restantes de Belerofonte. Enquanto Ethan é perseguido pelos homens de Ambrose, Luther e Billy localizam Nyah, que vagou para um lado de um penhasco, com a intenção de se matar para evitar o eventual surto. Ethan mata os homens de Ambrose, mas Ambrose o persegue até uma praia onde Ethan o derrota ele em uma brutal briga. Com pouco tempo sobrando para a contagem regressiva de 20 horas, Luther chega a Ethan na praia. Como Ethan está prestes a dar a Luther a vasilha de Belerofonte, Ambrose se recupera e aponta uma arma para Ethan. Ethan joga a vasilha para Luther e pula para longe do tiro de Ambrose enquanto chuta uma arma da areia que ele usa para finalmente matar Ambrose. Luther injeta o belerofonte em Nyah a tempo de curá-la.
FMI limpa a ficha criminal de Nyah e Ethan começa as férias com ela em Sydney.