Biokemisk expert Dr. Vladimir Nekhorvich skickar ett meddelande till IMF för Ethan Hunt, en gammal vän till honom, och varnar för att hans arbetsgivare, Biocyte Pharmaceuticals, tvingade honom att utvecklas en biologisk epidemi för att dra nytta av dess botemedel. Han ordnar ett möte med Ethan för att leverera Chimera-viruset och dess botemedel, Bellerophon. Med Ethan på semester och inkommunikation skickar IMF agenten Sean Ambrose förklädd till Ethan för att träffa Nekhorvich på ett passagerarplan. Ambrose blir oseriösa och dödar Nekhorvich och stjäl Bellerophon innan hans män förstör planet.
IMF: s befälhavare Swanbeck informerar Ethan om omständigheterna med Nekhorvichs död och de bestämmer att Ambrose är ansvarig. Swanbeck ansvarar Ethan för att återställa viruset och dess botemedel, och får honom att rekrytera Nyah Nordoff-Hall, en professionell tjuv som för närvarande är verksam i Sevilla, Spanien. Nyah rekryterades som en del av teamet för att spåra Ambrose och hans team eftersom hon är Ambroses ex-flickvän. Ethan övertygar henne motvilligt att spionera på Ambrose.
Ethan samlar sitt team, datorexpert Luther Stickell och pilot Billy Baird, i Sydney, Australien, där Biocyte-laboratorier finns och Ambrose bor. När Ethan sätter ut Biocyte, återupplivar Nyah sitt tidigare förhållande med Ambrose och vidarebefordrar information till Ethans team. Vid ett hästkapplöpningsmöte träffar Ambrose med Biocytes VD John C. McCloy. Han visar McCloy en minneskortvideo av Chimera som påverkar en av Nekhorvichs kollegor innan han utpressar McCloy för att samarbeta med honom. Nyah stjäl kamerans minneskort och levererar det till Ethan. De lär sig att Chimera har en vilotid på 20 timmar innan den orsakar död genom massförstörelse av offrets röda blodkroppar. Bellerophon kan bara rädda offret om det används inom det 20-timmarsfönstret. När Nyah diskret returnerar minneskortet till Ambrose, han märker att det ligger i fel ficka på jackan.
Ethans team kidnappar McCloy för att tvinga honom att ge upp Bellerophon. De enda Bellerophon-proverna togs dock av Nekhorvich och är nu i Ambroses händer. Ambrose har botemedlet, men har inte viruset, utan att han visste det vid den tiden, injicerade Nekhorvich sig själv med Chimera för att smuggla det ur Biocyte. Ambrose planerar att byta ett prov av Bellerophon till McCloy mot ett prov av Chimera. Ethans team bryter in i Biocyte för att förstöra viruset innan utbytet kan äga rum. Ambrose, som poserar sig som Ethan, lurar Nyah att avslöja planen, fångar sedan Nyah och raider Biocyte för att säkra viruset. Ethan kan förstöra allt utom ett prov av Chimera innan Ambrose ingriper, och en brandstrid följer, vilket kulminerar i att provet släpps på golvet mellan Ambrose och Ethan. Ambrose beordrar Nyah att hämta provet; hon injicerar istället sig själv med det och hindrar Ambrose från att helt enkelt döda henne efter att hon hämtat det åt honom. Nyah insisterar på att Ethan dödar henne för att förstöra viruset, men Ethan är ovillig att göra det. Ambrose tar bort Nyah när Ethan flyr från laboratoriet.
Ambrose släpper Nyah för att vandra i gatorna i Sydney i förvirring och avser att starta en pandemi. Han erbjuder att sälja Bellerophon till McCloy i utbyte mot aktieoptioner för att göra honom till Biocytes majoritetsägare. Han förutspår att priset på Biocytes aktier kommer att skjuta i höjden på grund av efterfrågan på Bellerophon efter Chimera-utbrottet. Ethan infiltrerar mötet och stjäl de återstående proverna av Bellerophon. Medan Ethan förföljs av Ambrose män, lokaliserar Luther och Billy Nyah, som har vandrat till en klippa, i avsikt att döda sig själv för att förhindra det eventuella utbrottet. Ethan dödar Ambroses män men Ambrose jagar honom till en strand där Ethan besegrar. honom i en brutal fistfight. Med lite tid kvar efter 20 timmars nedräkning når Luther Ethan vid stranden. När Ethan håller på att ge Luther Bellerophon-behållaren, återhämtar sig Ambrose och riktar en pistol mot Ethan. Ethan kastar kapseln till Luther och hoppar ifrån Ambroses skott medan han sparkar upp en pistol från sanden som han använder för att äntligen döda Ambrose. Luther injicerar Nyah med Bellerophon i tid för att bota henne.
IMF rensar Nyahs kriminalregister och Ethan börjar sin semester med henne i Sydney.