PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Pharmacocinétique et métabolisme des médicaments
Absorption
Biodisponibilité orale
Les concentrations plasmatiques maximales de cefdinir surviennent 2 à 4 heures après l’administration de la capsule ou de la suspension. Les concentrations plasmatiques de cefdinirconcentrations augmentent avec la dose, mais les augmentations sont moins proportionnelles à la dose de 300 mg (7 mg / kg) à 600 mg (14 mg / kg). Après administration de suspension à des adultes en bonne santé, la biodisponibilité du céfdinir est de 120% par rapport aux gélules. La biodisponibilité estimée des gélules de cefdinir est de 21% après l’administration d’une dose de 300 mg en gélule et de 16% après l’administration d’une gélule de 600 mg. La biodisponibilité absolue estimée de la suspension de céfdinir est de 25%. La suspension buvable de Cefdinir à 250 mg / 5 ml a été bioéquivalente à la concentration de 125 mg / 5 ml chez les adultes en bonne santé à jeun.
Effet des aliments
La Cmax et l’ASC de le cefdinir contenu dans les gélules est réduit de 16% et 10%, respectivement, lorsqu’il est administré avec un repas riche en graisses. Chez les adultes recevant 250 mg / 5 mL de suspension buvable avec un repas riche en graisses, la Cmax et l’ASC du céfdinir sont respectivement réduites de 44% et 33%. L’ampleur de ces réductions n’est pas susceptible d’être cliniquement significative car les études d’innocuité et d’efficacité de la suspension buvable chez les patients pédiatriques ont été menées sans tenir compte de la prise alimentaire. Par conséquent, le céfdinir peut être pris sans égard à la nourriture.
Capsules de cefdinir
Les concentrations plasmatiques de cefdinir et les valeurs des paramètres pharmacocinétiques après l’administration de doses orales uniques de 300 et 600 mg de cefdinir à des sujets adultes sont présentées dans le tableau suivant:
Valeur moyenne (± ET) du paramètre pharmacocinétique du céfdinir plasmatique après administration de gélules à des sujets adultes
| Dose | Cmax (μg / mL) | tmax (h) | AUC (μg • h / mL) |
| 300 mg | 1,6 (0,55) | 2,9 (0,89) | 7,05 (2,17) |
| 600 mg | 2,87 (1,01) | 3 (0,66) | 11,1 (3,87) |
Suspension de céfdinir
Concentrations plasmatiques de céfdinir et valeurs des paramètres pharmacocinétiques après administration Les doses orales uniques de 7 et 14 mg / kg de cefdinir à des sujets pédiatriques (âgés de 6 mois à 12 ans) sont présentées dans le tableau suivant:
Paramètres pharmacocinétiques moyens (± ET) du céfdinir plasmatique après administration de suspension pour les sujets pédiatriques
| Dose | Cmax (μg / mL) | tmax (h) | ASC (μg • h / mL) |
| 7 mg / kg | 2,3 (0,65) | 2,2 (0,6) | 8,31 (2,5) |
| 14 mg / kg | 3,86 (0,62) | 1,8 (0,4) | 13,4 (2,64) |
Dosage multiple
Le céfdinir ne s’accumule pas dans le plasma après une administration une ou deux fois par jour à des sujets ayant une fonction rénale normale.
Distribution
La moyenne le volume de distribution (Vdarea) du céfdinir chez les sujets adultes est de 0,35 L / kg (± 0,29); chez les sujets pédiatriques (âgés de 6 mois à 12 ans), cefdinir Vdarea est de 0,67 L / kg (± 0,38). Le cefdinir est lié de 60% à 70% aux protéines plasmatiques chez les sujets adultes et pédiatriques; la liaison est indépendante de la concentration.
Cloque cutanée
Tissu amygdalien
Chez les patients adultes subissant une amygdalectomie sélective, les concentrations médianes respectives de cefdinir dans le tissu amygdalien 4 heures après l’administration de 300 et Les doses de 600 mg étaient de 0,25 (0,220,46) et 0,36 (0,22-0,80) μg / g. Les concentrations moyennes tissulaires des amygdales étaient de 24% (± 8) des concentrations plasmatiques correspondantes.
Tissu sinusal
Chez les patients adultes subissant une chirurgie sélective maxillaire et des sinus ethmoïdaux, concentrations médianes respectives du tissu sinusal 4 heures après l’administration des doses uniques de 300 et 600 mg étaient < 0,12 (< 0,12-0,46) et 0,21 (< 0,12-2,0) μg / g. Les concentrations tissulaires moyennes représentaient 16% (± 20) des concentrations plasmatiques correspondantes.
Tissu pulmonaire
Fluide de l’oreille moyenne
Chez 14 patients pédiatriques atteints d’otite moyenne bactérienne aiguë, les concentrations médianes respectives de cefdinir dans le liquide de l’oreille moyenne 3 heures après l’administration de doses uniques de 7 et 14 mg / kg étaient de 0,21 (< 0,09-0,94) et de 0,72 (0,14-1,42) μg / mL. Les concentrations moyennes de liquide dans l’oreille moyenne étaient de 15% (± 15) des concentrations plasmatiques correspondantes.
LCR
Les données sur la pénétration du céfdinir dans le liquide céphalo-rachidien humain ne sont pas disponibles.
Métabolisme et excrétion
Le céfdinir n’est pas métabolisé de manière appréciable. L’activité est principalement due au médicament parent. Le cefdinir est principalement éliminé par renalexcrétion avec une demi-vie d’élimination plasmatique moyenne (t½) de 1,7 (± 0,6) heure. Chez les sujets sains ayant une fonction rénale normale, la clairance rénale est de 2,0 (± 1,0) mL / min / kg, et par voie orale apparente la clairance est de 11,6 (± 6,0) et 15,5 (± 5,4) mL / min / kg après des doses de 300 et 600 mg, respectivement. Le pourcentage moyen de dose récupérée inchangée dans l’urine après des doses de 300 et 600 mg est de 18,4% (± 6,4) et 11,6% (± 4,6), respectivement. La clairance du cefdinir est réduite chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal (voir Populations particulières – Patients souffrant d’insuffisance rénale).
L’excrétion rénale étant la voie d’élimination prédominante, la posologie doit être ajustée chez les patients dont la fonction rénale est nettement altérée ou qui sont sous hémodialyse ( voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Populations particulières
Patients souffrant d’insuffisance rénale
La pharmacocinétique du cefdinir a été étudiée chez 21 sujets adultes présentant divers degrés de fonction rénale. Les diminutions du taux d’élimination de la céfdinir, de la clairance orale apparente (CL / F) et de la clairance rénale étaient à peu près proportionnelles à la réduction de la clairance de la créatinine (CLcr). En conséquence, les concentrations plasmatiques de cefdinir étaient plus élevées et persistaient plus longtemps chez les sujets présentant une insuffisance rénale que chez ceux sans insuffisance rénale. Chez les sujets présentant une CLcr comprise entre 30 et 60 ml / min, la Cmax et la t½ ont augmenté d’environ 2 fois et l’ASC d’environ 3 fois. Chez les sujets avec CLcr < 30 mL / min, la Cmax a augmenté d’environ 2 fois, la t½ d’environ 5 fois et l’ASC d’environ 6 fois. Un ajustement posologique est recommandé chez les patients dont la fonction rénale est nettement altérée (clairance de la créatinine < 30 mL / min; voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Hémodialyse
La pharmacocinétique du cefdinir a été étudiée chez 8 sujets adultes sous hémodialyse. La dialyse (durée de 4 heures) a éliminé 63% de l’ofcefdinir du corps et réduit la t½ d’élimination apparente de 16 (± 3,5) à 3,2 (± 1,2) heures. Un ajustement de la posologie est recommandé dans cette population de patients (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Maladie hépatique
Le cefdinir étant principalement éliminé par voie rénale et non métabolisé de manière appréciable, les études chez les patients atteints d’insuffisance hépatique n’ont pas été menées. On ne s’attend pas à ce qu’un ajustement posologique soit nécessaire dans cette population.
Patients gériatriques
L’effet de l’âge sur la pharmacocinétique du céfdinir après une dose unique de 300 mg a été évalué chez 32 sujets de 19 à 91 ans. L’exposition systémique au cefdinir a été considérablement augmentée chez les sujets plus âgés (N = 16), la Cmax de 44% et l’ASC de 86%. Cette augmentation était due à une réduction de la céfdinir clairance. Le volume apparent de distribution a également été réduit, donc aucune altération appréciable de l’élimination apparente t½ n’a été observée (personnes âgées: 2,2 ± 0,6 heures vs jeunes: 1,8 ± 0,4 heures). Comme il a été démontré que la clairance du cefdinir est principalement liée à des modifications de la fonction rénale plutôt qu’à l’âge, les patients âgés ne nécessitent pas d’ajustement posologique à moins qu’ils ne présentent une fonction rénale nettement altérée (clairance de la créatinine < 30 ml / min, voir Patients avec insuffisance rénale, ci-dessus).
Sexe et race
Les résultats d’une méta-analyse de pharmacocinétique clinique (N = 217) n’ont indiqué aucun impact significatif du sexe ou de la race sur la pharmacocinétique du céfdinir .
Microbiologie
Mécanisme d’action
Comme avec d’autres céphalosporines, l’activité bactéricide du céfdinir résulte de l’inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire. Le cefdinir est stable en présence de certaines enzymes β-lactamases, mais pas toutes. En conséquence, de nombreux organismes résistants aux pénicillines et certaines céphalosporines sont sensibles au céfdinir.
Mécanisme de résistance
La résistance au cefdinir se fait principalement par hydrolyse par certaines β-lactamases, altération des protéines de liaison à la pénicilline (PBP) et diminution de la perméabilité. Le cefdinir est inactif contre la plupart des souches d’Enterobacterspp., Pseudomonas spp., Enterococcus spp., Les streptocoques résistants à la pénicilline et les staphylocoques résistants à la méthicilline. Les souches de H.influenzae β-lactamase négatives, résistantes à l’ampicilline (BLNAR) sont généralement non sensibles au cefdinir.
Activité antimicrobienne
Le cefdinir s’est révélé actif contre la plupart des souches suivantes microorganismes, à la fois in vitro et dans les infections cliniques, comme décrit dans INDICATIONS ET UTILISATION.
Bactéries Gram-positives
Staphylococcus aureus (souches sensibles à la méthicilline uniquement)
Streptococcus pneumoniae (pénicilline- souches sensibles uniquement)
Streptococcus pyogenes
Bactéries Gram-négatives
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Moraxella catarrhalis
Ce qui suit in vitro des données sont disponibles, mais leur signification clinique est inconnue.
Cefdinir présente in vitro des concentrations minimales inhibitrices (CMI) de 1 mcg / mL ou moins contre (≥ 90%) les souches des micro-organismes suivants; cependant, l’innocuité et l’efficacité des infections cliniques intrigantes par cefdinir dues à ces micro-organismes n’ont pas été établies dans des essais cliniques adéquats et bien contrôlés.
Bactéries Gram-positives
Staphylococcus epidermidis (méthicilline- souches sensibles uniquement)
Streptococcus agalactiae
Streptocoques du groupe Viridans
Bactéries Gram-négatives
Citrobacter koseri
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Méthodes de test de sensibilité
Lorsqu’il est disponible, le laboratoire de microbiologie clinique doit fournir des rapports périodiques décrivant le profil de sensibilité régional / local des pathogènes potentiels nosocomiaux et communautaires. Ces rapports devraient aider le médecin à choisir un médicament antibactérien pour le traitement.
Techniques de dilution
Des méthodes quantitatives sont utilisées pour déterminer les concentrations minimales inhibitrices (CMI) des antimicrobiens. Ces CMI fournissent des estimations de la sensibilité des bactéries aux composés antimicrobiens. Les CMI doivent être déterminées à l’aide d’une méthode de test standardisée1 (bouillon et / ou agar). Les valeurs MIC doivent être interprétées selon les critères fournis dans le tableau 1.
Techniques de diffusion
Les méthodes quantitatives qui nécessitent la mesure des diamètres zonés fournissent également des estimations reproductibles de la sensibilité des composés bactériens et antimicrobiens. La taille de la zone doit être déterminée à l’aide d’une méthode normalisée.2 La procédure utilise des disques en papier imprégnés de 5 mcg de cefdinir pour tester la sensibilité des bactéries. Les critères d’interprétation de la diffusion sur disque sont fournis dans le tableau 1.
Tableau 1: Critères d’interprétation du test de sensibilité pour Cefdinir
| Microorganismesa | Concentration minimale inhibitrice (mcg / mL) | Diamètre de la zone (mm) | ||||
| S | I | R | S | Je | R | |
| Haemophilus influenzae | ≤ 1 | – | – | ≥ 20 | – | – |
| Haemophilus parainfluenzae | ≤ 1 | – | – | ≥ 20 | – | – |
| Moraxella catarrhalis | ≤ 1 | 2 | ≥ 4 | ≥ 20 | 17 – 19 | ≤ 16 |
| Streptococcus pneumoniaeb | ≤ 0,5 | 1 | ≥ 2 | – | – | – |
| Streptocoque pyogènes | ≤ 1 | 2 | ≥ 4 | ≥ 20 | 17 – 19 | ≤ 16 |
| aStreptococci autres que S. pneumoniae qui sont sensibles à la pénicilline (CMI ≤ 0,12 mcg / mL), peuvent être considérés comme sensibles au cefdinir. bS. pneumoniae qui sont sensibles à la pénicilline (CMI ≤ 0,06 mcg / mL) peuvent être considérés comme sensibles au cefdinir. Les isolats de S.pneumoniae testés contre un disque d’oxacilline de 1 μg avec des zones d’oxacilline de taille ≥ 20 mm sont sensibles à la pénicilline et peuvent être considérés comme sensibles au cefdinir. Le test du céfdinir contre des isolats intermédiaires à la pénicilline ou résistants à la pénicilline n’est pas recommandé. Les critères d’interprétation fiables pour le cefdinir ne sont pas disponibles. |
||||||
La sensibilité du staphylococcito cefdinir peut être déduite du test de la pénicilline et de la céfoxitine ou de l’oxacilline. Les staphylocoques sensibles à l’oxacilline (céfoxitine) peuvent être considérés comme sensibles au cefdinir.3
Un rapport de «Sensible» indique que l’antimicrobien est susceptible d’inhiber la croissance du pathogène si le composé antimicrobien atteint les concentrations nécessaires au site d’infection pour Un rapport «intermédiaire» indique que le résultat doit être considéré comme équivoque et, si le micro-organisme n’est pas totalement sensible à d’autres médicaments cliniquement réalisables, le test doit être répété. Cette catégorie implique une possible application clinique dans des sites corporels où le médicament est physiologiquement concentré ou dans des situations où une dose élevée de médicament peut être utilisée. Cette catégorie fournit également une zone tampon qui empêche de petits facteurs techniques incontrôlés de provoquer des divergences d’interprétation majeures. Un rapport «Résistant» indique que l’antimicrobien n’est pas susceptible d’inhiber la croissance de l’agent pathogène si le composé antimicrobien atteint les concentrations habituellement réalisables sur le site d’infection; une autre thérapie doit être choisie.
Contrôle de la qualité
Les procédures de test de sensibilité normalisées nécessitent l’utilisation de contrôles de laboratoire pour surveiller et garantir l’exactitude et la précision des fournitures et des réactifs utilisés dans le test, ainsi que les techniques de la personne effectuant le test. 1,2,3 La poudre de cefdinir standard doit fournir la plage de valeurs CMI suivante, comme indiqué dans le tableau 2. Pour la technique de diffusion utilisant un disque de 5 mcg, les critères du tableau 2 doivent être respectés.
Tableau 2: Qualité acceptable Plages de contrôle du céfdinir
Études cliniques
Pneumonie bactérienne acquise dans la communauté
Dans une étude contrôlée en double aveugle chez des adultes et des adolescents menée aux États-Unis, le cefdinir deux fois par jour a été comparé au céfaclor 500 mg trois fois par jour. En utilisant une évaluabilité stricte et des critères de réponse microbiologique / clinique 6 à 14 jours après le traitement, les taux de guérison clinique, les taux d’éradication microbiologiques présomptifs et les résultats statistiques suivants ont été obtenus:
Étude américaine sur la pneumonie communautaire Cefdinir vs Cefaclor
Dans une deuxième étude contrôlée en aveugle par des investigateurs chez des adultes et des adolescents menée principalement en Europe, le cefdinir BID a été comparé à l’amoxicilline / clavulanate 500/125 mg TID En utilisant des critères d’évaluation stricts et de réponse clinique 6 à 14 jours après le traitement, les taux de guérison clinique suivants , les taux présomptifs d’éradication microbiologique et les résultats statistiques ont été obtenus:
Etude sur la pneumonie acquise par la Communauté européenne Cefdinir vs Amoxicilline / Clavulanate
Pharyngite / amygdalite à streptocoques
En Quatre études contrôlées menées aux États-Unis, le cefdinir a été comparé à 10 jours de pénicilline chez des patients adultes, adolescents et pédiatriques. Deux études (l’une chez les adultes et les adolescents, l’autre chez des patients pédiatriques) ont comparé 10 jours de céfdinir une fois par jour ou deux fois par jour à la pénicilline 250 mg ou 10 mg / kg une fois par jour. En utilisant des critères d’évaluation stricte et de réponse microbiologique / clinique de 5 à 10 jours de post-thérapie, les taux de guérison clinique, les taux d’éradication microbiologique et les résultats statistiques suivants ont été obtenus:
Études sur la pharyngite et l’amygdalite Cefdinir (10 jours) vs pénicilline (10 jours)
Deux études (une chez des adultes et des adolescents, l’autre chez des patients pédiatriques) ont comparé 5 jours de cefdinir bid à 10 jours de pénicilline 250 mg ou 10 mg / kg QID. En utilisant une évaluabilité stricte et des critères de réponse microbiologique / clinique 4 à 10 jours après le traitement, les taux de guérison clinique, les taux d’éradication microbiologique et les résultats statistiques suivants ont été obtenus:
Études sur la pharyngite / amygdalite Cefdinir (5 jours) vs pénicilline (10 jours)
1. Institut des normes cliniques et de laboratoire (CLSI). Méthodes de dilution des tests de sensibilité aux antimicrobiens pour les bactéries qui se développent en aérobie; Norme approuvée – dixième édition. Document CLSI M07-A10, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 WestValley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA.
2. Institut des normes cliniques et de laboratoire (CLSI). Normes de performance pour les tests de sensibilité à la diffusion sur disque antimicrobien; Norme approuvée – Douzième édition. Document CLSI M02-A12, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 WestValley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA.
3. Institut des normes cliniques et de laboratoire (CLSI). Normes de performance pour les tests de sensibilité aux antimicrobiens; Vingt-cinquième supplément d’information, document CLSI M100-S25, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA.
4. Cockcroft DW, Gault MH. Prédiction de la clairance de la créatinine à partir de la créatinine sérique. Néphron 1976; 16: 31-41.
5. Schwartz GJ, Haycock GB, Edelmann CM, Spitzer A. Une estimation simple du taux de filtration glomérulaire chez les enfants dérivée de la longueur du corps et de la créatinine plasmatique. Pediatrics 1976; 58: 259-63.
6. Schwartz GJ, Feld LG, Langford DJ. Une estimation simple du taux de filtration glomérulaire chez les nourrissons nés à terme au cours de la première année de vie. J Pediatrics 1984; 104: 849-54.