Biokjemisk ekspert Dr. Vladimir Nekhorvich sender en melding til IMF for Ethan Hunt, en gammel venn av ham, og advarer om at arbeidsgiveren, Biocyte Pharmaceuticals, tvang ham til å utvikle seg en biologisk epidemi for å tjene på løsningen. Han arrangerer et møte med Ethan for å levere Chimera-viruset, og dets kur, Bellerophon. Med Ethan på ferie og uten kommunikasjon sender IMF agenten Sean Ambrose forkledd som Ethan for å møte Nekhorvich på et passasjerfly. Ambrose blir useriøs og dreper Nekhorvich og stjeler Bellerophon før hans menn ødelegger flyet.
IMF-kommandør Swanbeck informerer Ethan om omstendighetene ved Nekhorvichs død, og de fastslår at Ambrose er ansvarlig. Swanbeck pålegger Ethan å gjenopprette viruset. og dens kur, og får ham til å rekruttere Nyah Nordoff-Hall, en profesjonell tyv som for tiden opererer i Sevilla, Spania. Nyah ble rekruttert som en del av teamet for å spore Ambrose og hans team siden hun er Ambroses ekskjæreste. Ethan overbeviser henne motvillig om å spionere på Ambrose.
Ethan samler teamet sitt, dataekspert Luther Stickell og pilot Billy Baird, i Sydney, Australia, hvor Biocyte-laboratorier ligger og Ambrose oppholder seg. Mens Ethan setter ut Biocyte, gjenoppretter Nyah sitt tidligere forhold til Ambrose og videreformidler informasjon til Ethans team. På et hesteveddeløp møter Ambrose med Biocytes administrerende direktør John C. McCloy. Han viser McCloy en minnekortvideo av Chimera som påvirker en av Nekhorvichs kolleger før han utpresser McCloy til å samarbeide med ham. Nyah stjeler kameraets minnekort og leverer det til Ethan. De lærer at kimæren har en sovende periode på 20 timer før den forårsaker død ved masseødeleggelse av offerets røde blodlegemer. Bellerophon kan bare redde offeret hvis det brukes innen det 20-timersvinduet. Når Nyah diskret returnerer minnekortet til Ambrose, han merker at den ligger i feil lomme på jakken.
Ethans team kidnapper McCloy for å tvinge ham til å gi opp Bellerophon. Imidlertid ble de eneste Bellerophon-prøvene tatt av Nekhorvich, og er nå i Ambroses hender. Ambrose har kur, men har ikke viruset; uten å vite om det på den tiden, injiserte Nekhorvich seg med Chimera for å smugle det ut av Biocyte. Ambrose planlegger å bytte et utvalg av Bellerophon til McCloy mot et utvalg av Chimera. Ethans team bryter inn i Biocyte for å ødelegge viruset før utvekslingen kan finne sted. Ambrose, som utgjør seg som Ethan, lurer Nyah til å avsløre planen, fanger deretter Nyah og raider Biocyte for å sikre viruset. Ethan er i stand til å ødelegge alt annet enn en prøve av kimæren før Ambrose griper inn, og det oppstår en brannkamp som kulminerer med at prøven blir droppet på gulvet mellom Ambrose og Ethan. Ambrose pålegger Nyah å hente ut prøven; hun injiserer i stedet seg selv med det, og forhindrer Ambrose i å bare drepe henne etter at hun hentet det for ham. Nyah insisterer på at Ethan dreper henne for å ødelegge viruset, men Ethan er ikke villig til å gjøre det. Ambrose tar bort Nyah når Ethan rømmer fra laboratoriet.
Ambrose løslater Nyah for å vandre i gatene i Sydney i en døs og har til hensikt å starte en pandemi. Han tilbyr å selge Bellerophon til McCloy i bytte for aksjeopsjoner, for å gjøre ham til Biocytes majoritetsaksjonær. Han spår at prisen på Biocytes aksjer vil skyte i været på grunn av etterspørsel etter Bellerophon etter Chimera-utbruddet. Ethan infiltrerer møtet og stjeler de gjenværende prøvene av Bellerophon. Mens Ethan forfølges av Ambrose menn, lokaliserer Luther og Billy Nyah, som har vandret til en klippe, med den hensikt å drepe seg selv for å forhindre det endelige utbruddet. Ethan dreper Ambroses menn, men Ambrose jager ham til en strand der Ethan beseirer. ham i en brutal knyttnevskamp. Med lite tid igjen på 20-timers nedtellingen når Luther Ethan på stranden. Da Ethan er i ferd med å gi Luther Bellerophon-beholderen, kommer Ambrose seg og retter en pistol mot Ethan. Ethan kaster beholderen til Luther og hopper bort fra Ambroses skudd mens han sparker opp en pistol fra sanden som han bruker til slutt å drepe Ambrose. Luther injiserer Nyah med Bellerophon i tide for å kurere henne.
IMF rydder Nyahs kriminelle historie og Ethan begynner ferien med henne i Sydney.