Ekspert w dziedzinie biochemii, dr Vladimir Nekhorvich, wysyła wiadomość do MFW w sprawie Ethana Hunta, jego starego przyjaciela, ostrzegając, że jego pracodawca, firma Biocyte Pharmaceuticals, zmusiła go do rozwoju biologiczna epidemia, aby skorzystać z jej lekarstwa. Organizuje spotkanie z Ethanem, aby dostarczyć wirusa Chimera i jego lekarstwo, Bellerophon. Z Ethanem na wakacjach i incommunicado, MFW wysyła agenta Seana Ambrose’a przebranego za Ethana na spotkanie z Nekhorvichem w samolocie pasażerskim. Ambrose zbuntował się, zabijając Nekhorvicha i kradnąc Bellerofonta, zanim jego ludzie zniszczą samolot.
Dowódca MFW Swanbeck informuje Ethana o okolicznościach śmierci Nekhorvicha i ustalają, że Ambrose jest odpowiedzialny. Swanbeck zleca Ethanowi odzyskanie wirusa i jego lekarstwo, i zatrudnił Nyah Nordoff-Hall, profesjonalną złodziejkę działającą obecnie w Sewilli w Hiszpanii. Nyah została zwerbowana jako część zespołu do śledzenia Ambrose i jego zespołu, odkąd jest byłą dziewczyną Ambrose’a. Ethan niechętnie przekonuje ją do szpiegowania Ambrose’a.
Ethan gromadzi swój zespół, ekspert komputerowy Luther Stickell i pilot Billy Baird w Sydney w Australii, gdzie znajdują się laboratoria Biocyte i przebywa Ambrose. Gdy Ethan stawia na Biocyte, Nyah ożywia swój dawny związek z Ambrose i przekazuje informacje zespołowi Ethana. Na imprezie wyścigów konnych Ambrose spotyka się z CEO Biocyte, Johnem C. McCloyem. Pokazuje McCloyowi wideo z karty pamięci, na którym Chimera wpływa na jednego z kolegów Nekhorvicha, po czym szantażuje McCloya, by z nim współpracował. Nyah kradnie kartę pamięci aparatu i dostarcza ją Ethanowi. Dowiadują się, że Chimera ma 20-godzinny okres uśpienia, zanim spowoduje śmierć przez masowe zniszczenie czerwonych krwinek ofiary. Bellerophon może uratować ofiarę tylko wtedy, gdy zostanie użyty w tym 20-godzinnym oknie. Kiedy Nyah dyskretnie zwraca kartę pamięci do Ambrose, zauważa, że jest w niewłaściwej kieszeni jego kurtki.
Zespół Ethana porywa McCloya, aby zmusić go do oddania Bellerophona. Jednak jedyne próbki Bellerofonta zostały pobrane przez Nekhorvicha i są teraz w rękach Ambrose’a. Ambrose ma lekarstwo, ale nie ma wirusa; Nekhorvich, o czym wówczas nie wiedział, wstrzyknął sobie Chimerę, aby przemycić ją z Biocyte Ambrose planuje wymienić próbkę Bellerophon z McCloyem na próbkę Chimery. Zespół Ethana włamuje się do Biocyte, aby zniszczyć wirusa, zanim wymiana będzie mogła mieć miejsce. Ambrose, udający Ethana, podstępem nakłania Nyah do ujawnienia planu, a następnie chwyta Nyah i atakuje Biocyte, aby zabezpieczyć wirusa. Ethan jest w stanie zniszczyć wszystkie próbki Chimery z wyjątkiem jednej, zanim Ambrose zainterweniuje i dochodzi do pożaru, którego kulminacją jest upuszczenie próbki na podłogę między Ambrose i Ethanem. Ambrose nakazuje Nyah odzyskać próbkę; zamiast tego wstrzykuje sobie go, uniemożliwiając Ambrose’owi zabicie jej po tym, jak go dla niego odzyskała. Nyah nalega, aby Ethan zabił ją, aby zniszczyć wirusa, ale Ethan nie chce tego zrobić. Ambrose zabiera Nyah, gdy Ethan ucieka z laboratorium.
Ambrose wypuszcza Nyah, by błąkała się po ulicach Sydney w oszołomieniu z zamiarem wywołania pandemii. Proponuje sprzedaż Bellerophon firmie McCloy w zamian za opcje na akcje, aby uczynić go większościowym udziałowcem Biocyte. Przewiduje, że cena akcji Biocyte wzrośnie w zawrotnym tempie z powodu popytu na Bellerophon po wybuchu Chimery. Ethan infiltruje spotkanie i kradnie pozostałe próbki Bellerophon. Podczas gdy Ethan jest ścigany przez ludzi Ambrose’a, Luther i Billy lokalizują Nyah, która wędrowała na zbocze klifu, chcąc zabić się, aby zapobiec ostatecznej epidemii. Ethan zabija ludzi Ambrose’a, ale Ambrose goni go na plażę, gdzie Ethan pokonuje go w brutalnej walce na pięści. Mając mało czasu na 20-godzinne odliczanie, Luther dociera do Ethana na plaży. Gdy Ethan ma zamiar wręczyć Lutherowi pojemnik Bellerophon, Ambrose dochodzi do siebie i celuje w Ethana. Ethan rzuca kanister Lutherowi i odskakuje od strzału Ambrose’a, jednocześnie podnosząc pistolet z piasku, którego używa, by w końcu zabić Ambrose’a. Luther wstrzykuje Nyah Bellerophon na czas, aby ją wyleczyć.
MFW oczyszcza Nyah z rejestru karnego, a Ethan rozpoczyna z nią wakacje w Sydney.