Biokemisk ekspert Dr. Vladimir Nekhorvich sender en besked til IMF for Ethan Hunt, en gammel ven af ham, og advarede om, at hans arbejdsgiver, Biocyte Pharmaceuticals, tvang ham til at udvikle sig en biologisk epidemi for at drage fordel af dens afhjælpning. Han arrangerer et møde med Ethan for at levere Chimera-virussen og dens kur, Bellerophon. Med Ethan på ferie og inkommunikation sender IMF agent Sean Ambrose forklædt som Ethan for at møde Nekhorvich på et passagerfly. Ambrose bliver slyngel og dræber Nekhorvich og stjæler Bellerophon, før hans mænd ødelægger flyet.
IMF-kommandør Swanbeck oplyser Ethan om omstændighederne med Nekhorvichs død, og de finder ud af, at Ambrose er ansvarlig. og dens kur, og får ham til at rekruttere Nyah Nordoff-Hall, en professionel tyv, der i øjeblikket opererer i Sevilla, Spanien. Nyah blev rekrutteret som en del af holdet til at spore Ambrose og hans team, da hun er Ambroses ekskæreste. Ethan overbeviser hende modvilligt om at spionere på Ambrose.
Ethan samler sit team, computerekspert Luther Stickell og pilot Billy Baird, i Sydney, Australien, hvor Biocyte-laboratorier er placeret, og Ambrose opholder sig. Da Ethan udelukker Biocyte, genoptager Nyah sit tidligere forhold til Ambrose og videregiver oplysninger til Ethans team. På et hestevæddeløbsmøde mødes Ambrose med Biocytes administrerende direktør, John C. McCloy. Han viser McCloy en hukommelseskortvideo af Chimera, der påvirker en af Nekhorvichs kolleger, før han afpresser McCloy til at samarbejde med ham. Nyah stjæler kameraets hukommelseskort og leverer det til Ethan. De lærer, at kimæren har en 20-timers hviletid, før den forårsager døden ved masseødelæggelse af ofrets røde blodlegemer. Bellerophon kan kun redde offeret, hvis det bruges inden for det 20-timers vindue. Når Nyah diskret returnerer hukommelseskortet Ambrosius, han bemærker, at den ligger i den forkerte lomme på jakken.
Ethans hold kidnapper McCloy for at tvinge ham til at opgive Bellerophon. Imidlertid blev de eneste Bellerophon-prøver taget af Nekhorvich og er nu i Ambroses hænder. Ambrose har helbredelsen, men har ikke virussen; uden at han vidste det på det tidspunkt, injicerede Nekhorvich sig selv med Chimera for at smugle den ud af Biocyte. Ambrose planlægger at udveksle en prøve af Bellerophon til McCloy for en prøve af kimærer. Ethans hold bryder ind i Biocyte for at ødelægge virussen, før udvekslingen kan finde sted. Ambrose, der udgør sig som Ethan, lokker Nyah til at afsløre planen, fanger derefter Nyah og raider Biocyte for at sikre virussen. Ethan er i stand til at ødelægge alt undtagen en prøve af kimære, før Ambrose griber ind, og der opstår en ildkamp, der kulminerer med, at prøven tabes på gulvet mellem Ambrose og Ethan. Ambrose beordrer Nyah til at hente prøven; hun injicerer i stedet sig selv med det og forhindrer Ambrose i simpelthen at dræbe hende, efter at hun hentede det for ham. Nyah insisterer på, at Ethan dræber hende for at ødelægge virussen, men Ethan er uvillig til at gøre det. Ambrose tager Nyah væk, da Ethan flygter fra laboratoriet.
Ambrose løslader Nyah for at vandre i gaderne i Sydney i en døs og har til hensigt at starte en pandemi. Han tilbyder at sælge Bellerophon til McCloy i bytte for aktieoptioner for at gøre ham til Biocytes majoritetsaktionær. Han forudsiger, at prisen på Biocytes aktie vil skyde i luften på grund af efterspørgslen efter Bellerophon efter Chimera-udbruddet. Ethan infiltrerer mødet og stjæler de resterende prøver af Bellerophon. Mens Ethan forfølges af Ambrose mænd, lokaliserer Luther og Billy Nyah, der har vandret til en klint side, med det formål at dræbe sig selv for at forhindre det eventuelle udbrud. Ethan dræber Ambroses mænd, men Ambrose jagter ham til en strand, hvor Ethan besejrer ham i en brutal knytnævekamp. Med lidt tid tilbage på 20-timers nedtællingen når Luther Ethan ved stranden. Da Ethan er ved at give Luther Bellerophon-beholderen, kommer Ambrose sig og retter en pistol mod Ethan. Ethan kaster beholderen til Luther og springer væk fra Ambroses skud, mens han sparker en pistol op fra sandet, som han bruger til endelig at dræbe Ambrose. Luther injicerer Nyah med Bellerophon i tide til at helbrede hende.
IMF rydder Nyahs strafferegister, og Ethan starter sin ferie med hende i Sydney.