El Dr. Vladimir Nekhorvich, experto en bioquímicos, envía un mensaje al FMI para Ethan Hunt, un viejo amigo suyo, advirtiendo que su empleador, Biocyte Pharmaceuticals, lo obligó a desarrollar una epidemia biológica para beneficiarse de su remedio. Hace arreglos para reunirse con Ethan para transmitir el virus Quimera y su cura, Bellerophon. Con Ethan de vacaciones e incomunicado, el FMI envía al agente Sean Ambrose disfrazado de Ethan a encontrarse con Nekhorvich en un avión de pasajeros. Ambrose se vuelve rebelde, mata a Nekhorvich y roba Bellerophon antes de que sus hombres destruyan el avión.
El comandante del FMI, Swanbeck, informa a Ethan de las circunstancias de la muerte de Nekhorvich y determinan que Ambrose es el responsable. Swanbeck le pide a Ethan que recupere el virus. y su cura, y lo hace reclutar a Nyah Nordoff-Hall, un ladrón profesional que actualmente opera en Sevilla, España. Nyah fue reclutado como parte del equipo para rastrear a Ambrose y su equipo ya que ella es la ex novia de Ambrose. Ethan la convence de mala gana para que espíe a Ambrose.
Ethan reúne a su equipo, el experto en informática Luther Stickell y el piloto Billy Baird, en Sydney, Australia, donde se encuentran los laboratorios de Biocyte y Ambrose se aloja. Mientras Ethan vigila a Biocyte, Nyah reaviva su antigua relación con Ambrose y transmite información al equipo de Ethan. En un evento de carreras de caballos, Ambrose se reúne con el CEO de Biocyte, John C. McCloy. Le muestra a McCloy un video de la tarjeta de memoria de Chimera afectando a uno de los colegas de Nekhorvich antes de chantajear a McCloy para que coopere con él. Nyah roba la tarjeta de memoria de la cámara y se la entrega a Ethan. Aprenden que Chimera tiene un período de inactividad de 20 horas antes de que cause la muerte por destrucción masiva de los glóbulos rojos de la víctima. Belerofonte solo puede salvar a la víctima si se usa dentro de ese período de 20 horas. Cuando Nyah devuelve discretamente la tarjeta de memoria a Ambrose, se da cuenta de que está en el bolsillo equivocado de su chaqueta.
El equipo de Ethan secuestra a McCloy para obligarlo a renunciar a Bellerophon. Sin embargo, las únicas muestras de Bellerophon fueron tomadas por Nekhorvich, y ahora están en manos de Ambrose. Ambrose tiene la cura, pero no tiene el virus; sin que él lo supiera en ese momento, Nekhorvich se inyectó Chimera para sacarlo de contrabando de Biocyte. Ambrose planea intercambiar una muestra de Bellerophon a McCloy por una muestra de Quimera. El equipo de Ethan irrumpe en Biocyte para destruir el virus antes de que el intercambio pueda tener lugar. Ambrose, haciéndose pasar por Ethan, engaña a Nyah para que revele el plan, luego captura a Nyah y ataca a Biocyte para asegurar el virus. Ethan es capaz de destruir todas las muestras de Quimera menos una antes de que intervenga Ambrose, y se produce un tiroteo que culmina con la muestra que cae al suelo entre Ambrose y Ethan. Ambrose le ordena a Nyah que recupere la muestra; en cambio, se inyecta a sí misma con él, evitando que Ambrose simplemente la mate después de que ella se lo recuperó. Nyah insiste en que Ethan la mate para destruir el virus, pero Ethan no está dispuesto a hacerlo. Ambrose se lleva a Nyah mientras Ethan escapa del laboratorio.
Ambrose libera a Nyah para que deambule por las calles de Sydney aturdido, con la intención de iniciar una pandemia. Ofrece vender Bellerophon a McCloy a cambio de opciones sobre acciones, para convertirlo en el accionista mayoritario de Biocyte. Él predice que el precio de las acciones de Biocyte se disparará debido a la demanda de Bellerophon después del brote de Chimera. Ethan se infiltra en la reunión y roba las muestras restantes de Bellerophon. Mientras Ethan es perseguido por los hombres de Ambrose, Luther y Billy localizan a Nyah, que se ha acercado a un acantilado con la intención de suicidarse para evitar el eventual brote. Ethan mata a los hombres de Ambrose, pero Ambrose lo persigue a una playa donde Ethan derrota. él en una brutal pelea a puñetazos. Con poco tiempo para la cuenta regresiva de 20 horas, Luther llega a Ethan en la playa. Cuando Ethan está a punto de darle a Luther el bote de Bellerophon, Ambrose se recupera y apunta con un arma a Ethan. Ethan lanza el bote a Luther y salta lejos del disparo de Ambrose mientras levanta un arma de la arena que usa para finalmente matar a Ambrose. Luther inyecta a Nyah con el Belerofonte a tiempo para curarla.
IMF borra los antecedentes penales de Nyah y Ethan comienza sus vacaciones con ella en Sydney.