FARMACOLOGIA CLINICA
La ciclobenzaprina HCl allevia lo spasmo muscolare scheletrico di origine locale senza interferire con la funzione muscolare. È inefficace nello spasmo muscolare a causa di una malattia del sistema nervoso centrale.
La ciclobenzaprina ha ridotto o abolito l’iperattività del muscolo scheletrico in diversi modelli animali. Gli studi sugli animali indicano che la ciclobenzaprina non agisce sulla giunzione neuromuscolare o direttamente sul muscolo scheletrico. Tali studi dimostrano che la ciclobenzaprina agisce principalmente nel sistema nervoso centrale a livello del tronco encefalico invece che a livello del midollo spinale, sebbene la sua azione su quest’ultimo possa contribuire alla sua attività miorilassante complessiva. L’evidenza suggerisce che l’effetto netto della ciclobenzaprina è una riduzione dell’attività motoria somatica tonica, che influenza sia i sistemi motori gamma (γ) che alfa (α).
Studi farmacologici sugli animali hanno mostrato una somiglianza tra gli effetti della ciclobenzaprina e antidepressivi triciclici strutturalmente correlati, tra cui antagonismo della reserpina, potenziamento della noradrenalina, potenti effetti anticolinergici centrali e periferici e sedazione. La ciclobenzaprina ha causato un aumento da lieve a moderato della frequenza cardiaca negli animali.
Farmacocinetica
Stime di biodisponibilità orale media di cyclobenzaprinerange dal 33% al 55%. La ciclobenzaprina mostra una farmacocinetica lineare nell’intervallo di dosaggio compreso tra 2,5 mg e 10 mg ed è soggetta a circolazione enteroepatica. È altamente legato alle proteine plasmatiche. Il farmaco si accumula quando somministrato tre volte al giorno, raggiungendo lo stato stazionario entro 3-4 giorni a concentrazioni plasmatiche circa quattro volte superiori rispetto a dopo una singola dose. Allo stato stazionario in soggetti sani che ricevono 10 mg t.i.d. (n = 18), la concentrazione plasmatica di picco era 25,9 ng / mL (range, 12,8-46,1 ng / mL) e l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) su un intervallo di dosaggio di 8 ore era 177 ng.hr/mL ( range, 80-319 ng.hr/mL).
La ciclobenzaprina è ampiamente metabolizzata ed è escreta principalmente come glucuronidi attraverso i reni. I citocromi P-450 3A4, 1A2 e, in misura minore, 2D6, mediano la N-demetilazione, una delle vie ossidative della ciclobenzaprina. La ciclobenzaprina viene eliminata abbastanza lentamente, con un’emivita effettiva di 18 ore (range 8-37 ore; n = 18); la clearance plasmatica è di 0,7 L / min.
La concentrazione plasmatica di ciclobenzaprina è generalmente più elevata negli anziani e nei pazienti con insufficienza epatica. (Vedere PRECAUZIONI, Uso negli anziani e PRECAUZIONI, Funzione epatica compromessa.)
Anziani
Alla luce di questi risultati, la terapia con FLEXERIL negli anziani deve essere iniziata con una dose di 5 mg e titolato lentamente verso l’alto.
Compromissione epatica
In uno studio di farmacocinetica su sedici soggetti con compromissione epatica (15 lieve, 1 moderata per punteggio Child-Pugh), sia l’AUC che la Cmax erano approssimativamente il doppio del valori osservati nel gruppo di controllo sano. Sulla base dei risultati, FLEXERIL deve essere usato con cautela nei soggetti con compromissione epatica lieve iniziando con la dose di 5 mg e aumentando lentamente la titolazione. A causa della mancanza di dati in soggetti con insufficienza epatica più grave, l’uso di FLEXERIL in soggetti con insufficienza da moderata a grave non è raccomandato.
Nessun effetto significativo sui livelli plasmatici o sulla biodisponibilità di FLEXERIL o aspirina è stato notato quando singolo o dosi multiple dei due farmaci sono state somministrate contemporaneamente. La somministrazione concomitante di FLEXERIL e naprossene o diflunisal è stata ben tollerata senza che siano stati riportati effetti avversi inattesi. Tuttavia, la terapia di combinazione di FLEXERIL con naprossene è stata associata a più effetti collaterali rispetto alla terapia con naprossene da solo, principalmente sotto forma di sonnolenza. Non sono stati effettuati studi ben controllati per indicare che FLEXERIL potenzia l’effetto clinico dell’aspirina o di altri analgesici, o se gli analgesici aumentano l’effetto clinico di FLEXERIL in condizioni acutemuscoloscheletriche.
Studi clinici
Otto Sono stati condotti studi clinici controllati in doppio cieco su 642 pazienti che confrontavano FLEXERIL 10 mg, diazepam e placebo. Sono stati valutati spasmi muscolari, dolore locale e dolorabilità, limitazione del movimento e restrizione nelle attività della vita quotidiana. In tre di questi studi c’è stato un miglioramento significativamente maggiore con FLEXERIL rispetto al diazepam, mentre negli altri studi il miglioramento dopo entrambi i trattamenti era comparabile.
Sebbene la frequenza e la gravità delle reazioni avverse osservate nei pazienti trattati con FLEXERIL fossero paragonabili a quelli osservati nei pazienti trattati con diazepam, la bocca secca è stata osservata più frequentemente nei pazienti trattati con FLEXERIL e vertigini più frequentemente in quelli trattati con diazepam. L’incidenza della sonnolenza, la reazione avversa più frequente, era simile con entrambi i farmaci.
L’efficacia di FLEXERIL 5 mg è stata dimostrata in studi clinici controllati di due sette giorni, in doppio cieco, che hanno arruolato 1405 pazienti.Uno studio ha confrontato FLEXERIL 5 mg e 10 mg t.i.d. al placebo; e un secondo studio ha confrontato FLEXERIL 5 mg e 2,5 mg t.i.d. al placebo. Gli endpoint primari per entrambi gli studi sono stati determinati dai dati generati dal paziente e includevano l’impressione globale del cambiamento, l’utilità dei farmaci e il sollievo dal mal di schiena iniziale. Ogni endpoint consisteva in un punteggio su una scala di valutazione a 5 punti (da 0 o peggior risultato a 4 o miglior risultato).
I confronti dei gruppi FLEXERIL 5 mg e placebo in entrambi i test hanno stabilito la superiorità statisticamente significativa dei 5 dose mg per tutti e tre gli endpoint primari al giorno 8 e, nello studio che confrontava 5 e 10 mg, anche al giorno 3 o 4. Un effetto simile è stato osservato con FLEXERIL 10 mg (tutti gli endpoint). Gli endpoint secondari valutati dal medico hanno anche mostrato che FLEXERIL 5 mg era associato a una maggiore riduzione dello spasmo muscolare palpabile rispetto al placebo.
L’analisi dei dati di studi controllati mostra che FLLEXERIL produce un miglioramento clinico indipendentemente dal fatto che si verifichi sedazione.
Gli endpoint secondari includevano la valutazione da parte di un medico della presenza e dell’entità dello spasmo muscolare palpabile.
Programma di sorveglianza
Un programma di sorveglianza post-marketing è stato condotto in7607 pazienti con malattia acuta disturbi muscoloscheletrici e includevano 297 pazienti trattati con FLEXERIL 10 mg per 30 giorni o più. L’efficacia complessiva di FLEXERIL era simile a quella osservata negli studi controllati in doppio cieco; l’incidenza complessiva degli effetti avversi era inferiore (vedere REAZIONI AVVERSE).