KLINISCHE FARMACOLOGIE
Cyclobenzaprine HCl verlicht skeletspierspasmen van lokale oorsprong zonder de spierfunctie te verstoren. Het is ineffectief bij spierspasmen als gevolg van een ziekte van het centrale zenuwstelsel.
Cyclobenzaprine verminderde of vernietigde hyperactiviteit van skeletspieren in verschillende diermodellen. Dierstudies tonen aan dat cyclobenzaprine niet werkt op de neuromusculaire overgang of direct op de skeletspier. Dergelijke onderzoeken tonen aan dat cyclobenzaprine primair werkt in het centrale zenuwstelsel ter hoogte van de hersenstam, in tegenstelling tot het ruggenmergniveau, hoewel de werking ervan op de laatste kan bijdragen aan de algehele relaxerende werking van de skeletspieren. Er zijn aanwijzingen dat het netto-effect van cyclobenzaprine een vermindering is van de tonische somatische motorische activiteit, die zowel gamma (γ) als alfa (α) motorsystemen beïnvloedt.
Farmacologische studies bij dieren lieten een gelijkenis zien tussen de effecten van cyclobenzaprine en de structureel verwante tricyclische antidepressiva, waaronder reserpine-antagonisme, norepinefrine-potentiëring, krachtige perifere en centrale anticholinerge effecten en sedatie. cyclobenzaprine veroorzaakte een lichte tot matige toename van de hartslag bij dieren.
Farmacokinetiek
Schattingen van de gemiddelde orale biologische beschikbaarheid van cyclobenzaprinerange van 33% tot 55%. Cyclobenzaprine vertoont lineaire farmacokinetiek over het dosisbereik van 2,5 mg tot 10 mg en is onderhevig aan enterohepatische circulatie. Het is sterk gebonden aan plasma-eiwitten. Het geneesmiddel hoopt zich op wanneer het driemaal per dag wordt toegediend en bereikt binnen 3-4 dagen een steady-state bij plasmaconcentraties die ongeveer vier keer hoger zijn dan na een enkele dosis. Bij steady state bij gezonde proefpersonen die 10 mg driemaal daags kregen (n = 18), de piekplasmaconcentratie was 25,9 ng / ml (bereik, 12,8-46,1 ng / ml) en het gebied onder de concentratie-tijd (AUC) -curve over een doseringsinterval van 8 uur was 177 ng.uur / ml ( bereik, 80-319 ng.hr/mL).
Cyclobenzaprine wordt uitgebreid gemetaboliseerd en wordt voornamelijk als glucuroniden via de nieren uitgescheiden. Cytochromen P-450 3A4, 1A2 en, in mindere mate, 2D6, mediëren N-demethylering, een van de oxidatieve paden voor cyclobenzaprine. Cyclobenzaprine wordt vrij langzaam geëlimineerd, met een effectieve halfwaardetijd van 18 uur (spreiding 8-37 uur; n = 18); plasmaklaring is 0,7 l / min.
De plasmaconcentratie van cyclobenzaprine is over het algemeen hoger bij ouderen en bij patiënten met leverinsufficiëntie. (Zie VOORZORGSMAATREGELEN, Gebruik bij ouderen en VOORZORGSMAATREGELEN, Verminderde leverfunctie.)
Ouderen
In het licht van deze bevindingen moet de behandeling met FLEXERIL bij ouderen worden gestart met een dosis van 5 mg en langzaam naar boven getitreerd.
Leverinsufficiëntie
In een farmacokinetische studie met zestien proefpersonen met leverinsufficiëntie (15 licht, 1 matig per Child-Pugh-score) waren zowel de AUC als de Cmax ongeveer het dubbele van de waarden gezien in de gezonde controlegroep. Op basis van de bevindingen moet FLEXERIL met voorzichtigheid worden gebruikt bij proefpersonen met een milde leverfunctiestoornis, te beginnen met de dosis van 5 mg en langzaam opwaarts te titreren. Vanwege het gebrek aan gegevens bij proefpersonen met ernstigere leverinsufficiëntie, wordt het gebruik van FLEXERIL bij proefpersonen met matige tot ernstige leverinsufficiëntie niet aanbevolen.
Er werd geen significant effect op plasmaspiegels of biologische beschikbaarheid van FLEXERIL of aspirine waargenomen bij meerdere doses van de twee geneesmiddelen werden gelijktijdig toegediend. Gelijktijdige toediening van FLEXERIL en naproxen of diflunisal werd goed verdragen zonder gerapporteerde onverwachte bijwerkingen. Combinatietherapie van FLEXERIL met naproxen ging echter gepaard met meer bijwerkingen dan therapie met alleen naproxen, voornamelijk in de vorm van sufheid. Er zijn geen goed gecontroleerde onderzoeken uitgevoerd om aan te geven dat FLEXERIL het klinische effect van aspirine of andere analgetica versterkt, of dat analgetica het klinische effect van FLEXERIL versterken bij acuut-musculoskeletale aandoeningen.
Klinische onderzoeken
Acht dubbelblinde gecontroleerde klinische onderzoeken werden uitgevoerd bij 642 patiënten waarbij FLEXERIL 10 mg, diazepam en placebo werden vergeleken. Spierspasmen, lokale pijn en gevoeligheid, bewegingsbeperking en beperking in dagelijkse activiteiten werden geëvalueerd. In drie van deze onderzoeken was er een significant grotere verbetering met FLEXERIL dan met metiazepam, terwijl in de andere onderzoeken de verbetering na beide behandelingen vergelijkbaar was.
Hoewel de frequentie en ernst van de bijwerkingen die werden waargenomen bij patiënten behandeld met FLEXERIL vergelijkbaar waren met bij met diazepam behandelde patiënten werd een droge mond vaker waargenomen bij met FLEXERIL behandelde patiënten en vaker duizeligheid bij met diazepam behandelde patiënten. De incidentie van slaperigheid, de meest voorkomende bijwerking, was vergelijkbaar met beide geneesmiddelen.
De werkzaamheid van FLEXERIL 5 mg werd aangetoond in tweevoudige, dubbelblinde, gecontroleerde klinische onderzoeken met 1405 patiënten.In één studie werd FLEXERIL 5 mg en 10 mg t.i.d. vergeleken. naar placebo; en een tweede studie vergeleek FLEXERIL 5 mg en 2,5 mg t.i.d. naar placebo. De primaire eindpunten voor beide onderzoeken werden bepaald op basis van door de patiënt gegenereerde gegevens en omvatten een globale indruk van verandering, medicatiehulp en verlichting van beginnende rugpijn. Elk eindpunt bestond uit een score op een beoordelingsschaal van 5 punten (van 0 of de slechtste uitkomst tot 4 of de beste uitkomst).
Vergelijkingen van FLEXERIL 5 mg- en placebogroepen in beide proeven hebben de statistisch significante superioriteit van de 5 mg voor alle drie de primaire eindpunten op dag 8 en, in de studie waarin 5 en 10 mg werden vergeleken, ook op dag 3 of 4. Een vergelijkbaar effect werd waargenomen met FLEXERIL 10 mg (alle eindpunten). Door de arts beoordeelde secundaire eindpunten toonden ook aan dat FLEXERIL 5 mg geassocieerd was met een grotere vermindering van voelbare spierspasmen dan placebo.
Analyse van de gegevens uit gecontroleerde onderzoeken toont aan dat FLEXERIL klinische verbetering geeft, ongeacht of er al dan niet sedatie optreedt.
Secundaire eindpunten waren onder meer een beoordeling door een arts van de aanwezigheid en omvang van palpabele spierspasmen.
Surveillanceprogramma
Een postmarketingsurveillanceprogramma werd uitgevoerd bij7607 patiënten met acute aandoeningen van het bewegingsapparaat, en omvatte 297 patiënten die gedurende 30 dagen of langer werden behandeld met FLEXERIL 10 mg. De algehele werkzaamheid van FLEXERIL was vergelijkbaar met die waargenomen in de dubbelblinde gecontroleerde onderzoeken; de algehele incidentie van bijwerkingen was minder (zie BIJWERKINGEN).