FARMACOLOGIA CLÍNICA
Ciclobenzaprina HCl alivia o espasmo do músculo esquelético de origem local sem interferir na função muscular. É ineficaz no espasmo muscular devido à doença do sistema nervoso central.
A ciclobenzaprina reduziu ou aboliu a hiperatividade do músculo esquelético em vários modelos animais. Estudos em animais indicam que a ciclobenzaprina não atua na junção neuromuscular ou diretamente no músculo esquelético. Esses estudos mostram que a ciclobenzaprina atua principalmente no sistema nervoso central, no tronco encefálico, em oposição aos níveis da medula espinhal, embora sua ação nesta última possa contribuir para sua atividade relaxante muscular esquelética geral. As evidências sugerem que o efeito líquido da ciclobenzaprina é uma redução da atividade motora somática tônica, influenciando os sistemas motores gama (γ) e alfa (α).
Estudos farmacológicos em animais mostraram uma semelhança entre os efeitos da ciclobenzaprina e antidepressivos tricíclicos estruturalmente relacionados, incluindo antagonismo da reserpina, potenciação da norepinefrina, potentes efeitos anticolinérgicos periféricos e centrais e sedação. A ciclobenzaprina causou aumento leve a moderado na freqüência cardíaca em animais.
Farmacocinética
Estimativas de biodisponibilidade oral média de ciclobenzapriner varia de 33% a 55%. A ciclobenzaprina exibe farmacocinética linear acima da faixa de dose de 2,5 mg a 10 mg e está sujeita à circulação entero-hepática. É altamente ligado às proteínas plasmáticas. O fármaco se acumula quando administrado três vezes ao dia, atingindo o estado estacionário em 3-4 dias em concentrações plasmáticas cerca de quatro vezes maiores do que após uma dose única. No estado estacionário, em indivíduos saudáveis que recebem 10 mg t.i.d. (n = 18), a concentração plasmática de pico foi de 25,9 ng / mL (intervalo, 12,8-46,1 ng / mL), e a área sob a curva de concentração-tempo (AUC) ao longo de um intervalo de dosagem de 8 horas foi de 177 ng.hr/mL ( intervalo, 80-319 ng.hr/mL).
A ciclobenzaprina é extensamente metabolizada e é excretada principalmente como glicuronídeos por via renal. Os citocromos P-450 3A4, 1A2 e, em menor extensão, 2D6, medeiam a N-desmetilação, uma das vias oxidativas da ciclobenzaprina. A ciclobenzaprina é eliminada muito lentamente, com meia-vida efetiva de 18 horas (variação de 8-37 horas; n = 18); a depuração plasmática é de 0,7 L / min.
A concentração plasmática de ciclobenzaprina é geralmente maior em idosos e em pacientes com insuficiência hepática. (Veja PRECAUÇÕES, Uso em Idosos e PRECAUÇÕES, Função Hepática Prejudicada.)
Idosos
À luz desses achados, a terapia com FLEXERIL em idosos deve ser iniciada com uma dose de 5 mg e titulado lentamente para cima.
Insuficiência hepática
Em um estudo farmacocinético de dezesseis indivíduos com insuficiência hepática (15 leve, 1 moderada por pontuação de Child-Pugh), tanto AUC quanto Cmax foram aproximadamente o dobro do valores observados no grupo de controle saudável. Com base nos achados, FLEXERIL deve ser usado com cautela em indivíduos com insuficiência hepática leve, começando com a dose de 5 mg e aumentando lentamente. Devido à falta de dados em indivíduos com insuficiência hepática mais grave, o uso de FLEXERIL em indivíduos com deficiência moderada a grave não é recomendado.
Nenhum efeito significativo sobre os níveis plasmáticos ou biodisponibilidade de FLEXERIL ou aspirina foi observado quando solteiro ou doses múltiplas dos dois medicamentos foram administradas concomitantemente. A administração concomitante de FLEXERIL e naproxeno ou diflunisal foi bem tolerada, sem efeitos adversos inesperados relatados. No entanto, a terapia combinada de FLEXERIL com naproxeno foi associada a mais efeitos colaterais do que a terapia com naproxeno sozinho, principalmente na forma de sonolência. Nenhum estudo bem controlado foi realizado para indicar que FLEXERIL aumenta o efeito clínico da aspirina ou outros analgésicos, ou se os analgésicos aumentam o efeito clínico de FLEXERIL em condições músculo-esqueléticas agudas.
Estudos clínicos
Oito estudos clínicos duplo-cegos controlados foram realizados em 642 pacientes comparando FLEXERIL 10 mg, diazepam e placebo. Foram avaliados espasmo muscular, dor e sensibilidade locais, limitação de movimento e restrição nas atividades de vida diária. Em três desses estudos, houve uma melhora significativamente maior com FLEXERIL do que com diazepam, enquanto nos outros estudos a melhora após ambos os tratamentos foi comparável.
Embora a frequência e gravidade das reações adversas observadas em pacientes tratados com FLEXERIL fossem comparáveis a naqueles observados em pacientes tratados com diazepam, boca seca foi observada com mais freqüência em pacientes tratados com FLEXERIL e tonturas com mais freqüência naqueles tratados com diazepam. A incidência de sonolência, a reação adversa mais frequente, foi semelhante com ambos os medicamentos.
A eficácia de FLEXERIL 5 mg foi demonstrada em ensaios clínicos duplo-cegos controlados de dois dias, envolvendo 1405 doentes.Um estudo comparou FLEXERIL 5 mg e 10 mg t.i.d. ao placebo; e um segundo estudo comparou FLEXERIL 5 mg e 2,5 mg t.i.d. ao placebo. Os desfechos primários para ambos os ensaios foram determinados por dados gerados pelo paciente e incluíram impressão global de mudança, utilidade da medicação e alívio do início da dor nas costas. Cada endpoint consistia em uma pontuação em uma escala de classificação de 5 pontos (de 0 ou pior resultado a 4 ou melhor resultado).
As comparações de FLEXERIL 5 mg e grupos de placebo em ambos os ensaios estabeleceram a superioridade estatisticamente significativa dos 5 dose de mg para todos os três endpoints primários no dia 8 e, no estudo comparando 5 e 10 mg, no dia 3 ou 4 também. Um efeito semelhante foi observado com FLEXERIL 10 mg (todos os parâmetros). Os desfechos secundários avaliados pelo médico também mostraram que FLEXERIL 5 mg foi associado a uma maior redução no espasmo muscular palpável do que o placebo.
A análise dos dados de estudos controlados mostra que FLEXERIL produz melhora clínica independentemente de ocorrer sedação.
Os desfechos secundários incluíram uma avaliação médica da presença e extensão do espasmo muscular palpável.
Programa de vigilância
Um programa de vigilância pós-comercialização foi realizado em 7.607 pacientes com quadros agudos distúrbios musculoesqueléticos, e incluiu 297 pacientes tratados com FLEXERIL 10 mg por 30 dias ou mais. A eficácia geral de FLEXERIL foi semelhante à observada em estudos duplo-cegos controlados; a incidência geral de efeitos adversos foi menor (ver REAÇÕES ADVERSAS). p>