PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Cyclobenzaprine HCl soulage les spasmes musculaires squelettiques d’origine locale sans interférer avec la fonction musculaire. Il s’agit d’un spasme musculaire inefficace en raison d’une maladie du système nerveux central.
La cyclobenzaprine a réduit ou aboli l’hyperactivité des muscles squelettiques chez plusieurs modèles animaux. Les études animales indiquent que la cyclobenzaprine n’agit pas au niveau de la jonction neuromusculaire ou directement sur le muscle squelettique. De telles études montrent que la cyclobenzaprine agit principalement dans le système nerveux central au niveau du tronc cérébral par opposition aux niveaux de la moelle épinière, bien que son action sur ce dernier puisse contribuer à son activité relaxante globale des muscles squelettiques. Les preuves suggèrent que l’effet net de la cyclobenzaprine est une réduction de l’activité motrice tonique somatique, influençant à la fois les systèmes moteurs gamma (γ) et alpha (α).
Des études pharmacologiques chez l’animal ont montré une similitude entre les effets de la cyclobenzaprine et le les antidépresseurs tricycliques structurellement liés, y compris l’antagonisme de la réserpine, la potentialisation de la noradrénaline, les effets anticholinergiques périphériques et centraux puissants et la sédation. La cyclobenzaprine a provoqué une augmentation légère à modérée de la fréquence cardiaque chez les animaux.
Pharmacocinétique
Estimations de la biodisponibilité orale moyenne du cyclobenzaprinerange de 33% à 55%. La cyclobenzaprine présente une pharmacocinétique linéaire sur la plage de doses de 2,5 mg à 10 mg et est soumise à une circulation entérohépatique. Il est fortement lié aux protéines plasmatiques. Le médicament s’accumule lorsqu’il est administré trois fois par jour, atteignant l’état d’équilibre en 3-4 jours à des concentrations plasmatiques environ quatre fois plus élevées qu’après une dose unique. À l’état d’équilibre chez des sujets sains recevant 10 mg t.i.d. (n = 18), la concentration plasmatique maximale était de 25,9 ng / mL (intervalle, 12,8-46,1 ng / mL), et l’aire sous la courbe concentration-temps (ASC) sur un intervalle d’administration de 8 heures était de 177 ng.hr/mL ( gamme, 80-319 ng.hr/mL).
La cyclobenzaprine est largement métabolisée et est principalement excrétée sous forme de glucuronides par les reins. Les cytochromes P-450 3A4, 1A2 et, dans une moindre mesure, 2D6, médient la N-déméthylation, l’une des voies oxydatives de la cyclobenzaprine. La cyclobenzaprine est éliminée assez lentement, avec une demi-vie efficace de 18 heures (intervalle de 8 à 37 heures; n = 18); la clairance plasmatique est de 0,7 L / min.
La concentration plasmatique de la cyclobenzaprine est généralement plus élevée chez les personnes âgées et chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. (Voir PRÉCAUTIONS, Utilisation chez les personnes âgées et PRÉCAUTIONS, Insuffisance hépatique.)
Sujets âgés
À la lumière de ces résultats, le traitement par FLEXERIL chez les personnes âgées doit être instauré avec une dose de 5 mg et titré lentement vers le haut.
Insuffisance hépatique
Dans une étude pharmacocinétique de seize sujets atteints d’insuffisance hépatique (15 légère, 1 modérée par score de Child-Pugh), l’ASC et la Cmax étaient environ le double valeurs observées dans le groupe témoin sain. Sur la base des résultats, FLEXERIL doit être utilisé avec prudence chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère en commençant par la dose de 5 mg et en titrant lentement à la hausse. En raison du manque de données chez les sujets présentant une insuffisance hépatique plus sévère, l’utilisation de FLEXERIL chez les sujets présentant une insuffisance modérée à sévère n’est pas recommandée.
Aucun effet significatif sur les taux plasmatiques ou la biodisponibilité de FLEXERIL ou de l’aspirine n’a été noté en cas de traitement unique ou des doses multiples des deux médicaments ont été administrées de manière concomitante. L’administration concomitante de FLEXERIL et de naproxène ou de diflunisal a été bien tolérée et aucun effet indésirable inattendu n’a été signalé. Cependant, la thérapie combinée de FLEXERIL avec le naproxène a été associée à plus d’effets secondaires que la thérapie avec le naproxène seul, principalement sous la forme de somnolence. Aucune étude bien contrôlée n’a été réalisée pour indiquer que FLEXERIL améliore l’effet clinique de l’aspirine ou d’autres analgésiques, ou si les analgésiques renforcent l’effet clinique de FLEXERIL dans des conditions aiguës musculosquelettiques.
Études cliniques
Huit des études cliniques contrôlées en double aveugle ont été menées chez 642 patients comparant FLEXERIL 10 mg, le diazépam et le placebo. Les spasmes musculaires, la douleur et la sensibilité locales, la limitation des mouvements et la restriction des activités de la vie quotidienne ont été évalués. Dans trois de ces études, une amélioration significativement plus importante a été observée avec FLEXERIL qu’avec le diazépam, tandis que dans les autres études, l’amélioration après les deux traitements était comparable.
Bien que la fréquence et la gravité des effets indésirables observés chez les patients traités par FLEXERIL soient comparables à ceux observés chez les patients traités par le diazépam, la sécheresse de la bouche a été observée plus fréquemment chez les patients traités par FLEXERIL et des étourdissements plus fréquemment chez ceux traités par le diazépam. L’incidence de la somnolence, l’effet indésirable le plus fréquent, était similaire avec les deux médicaments.
L’efficacité de FLEXERIL 5 mg a été démontrée au cours d’essais cliniques contrôlés en double aveugle de deux jours portant sur 1405 patients.Une étude a comparé FLEXERIL 5 mg et 10 mg t.i.d. au placebo; et une deuxième étude a comparé FLEXERIL 5 mg et 2,5 mg t.i.d. au placebo. Les critères d’évaluation principaux pour les deux essais ont été déterminés par les données générées par les patients et comprenaient l’impression globale du changement, l’utilité des médicaments et le soulagement du mal de dos initial. Chaque critère d’évaluation consistait en un score sur une échelle de notation à 5 points (de 0 ou le pire résultat à 4 ou le meilleur résultat).
Les comparaisons des groupes FLEXERIL 5 mg et placebo dans les deux essais ont établi la supériorité statistiquement significative des 5 mg pour les trois critères d’évaluation principaux au jour 8 et, dans l’étude comparant 5 et 10 mg, au jour 3 ou 4 également. Un effet similaire a été observé avec FLEXERIL 10 mg (tous les paramètres). Les critères d’évaluation secondaires évalués par les médecins ont également montré que FLEXERIL 5 mg était associé à une réduction plus importante des spasmes musculaires palpables que le placebo.
L’analyse des données des études contrôlées montre que FLEXERIL produit une amélioration clinique, que la sédation se produise ou non.
Les critères d’évaluation secondaires comprenaient une évaluation par un médecin de la présence et de l’étendue des spasmes musculaires palpables.
Programme de surveillance
Un programme de surveillance post-commercialisation a été réalisé chez 7607 patients atteints de troubles musculo-squelettiques, et inclus 297 patients traités par FLEXERIL 10 mg pendant 30 jours ou plus. L’efficacité globale de FLEXERIL était similaire à celle observée dans les études contrôlées en double aveugle; l’incidence globale des effets indésirables était moindre (voir EFFETS INDÉSIRABLES).