Le Dr Vladimir Nekhorvich, expert en biochimie, envoie un message au FMI pour Ethan Hunt, un vieil ami à lui, l’avertissant que son employeur, Biocyte Pharmaceuticals, l’a contraint à se développer une épidémie biologique pour profiter de son remède. Il s’arrange pour rencontrer Ethan pour délivrer le virus Chimera, et son remède, Bellerophon. Avec Ethan en vacances et au secret, le FMI envoie l’agent Sean Ambrose déguisé en Ethan pour rencontrer Nekhorvich dans un avion de ligne. Ambrose devient un voyou, tuant Nekhorvich et volant Bellérophon avant que ses hommes ne détruisent l’avion.
Le commandant du FMI Swanbeck informe Ethan des circonstances de la mort de Nekhorvich et ils déterminent qu’Ambrose est responsable. Swanbeck charge Ethan de récupérer le virus. et son remède, et lui fait recruter Nyah Nordoff-Hall, une voleuse professionnelle opérant actuellement à Séville, en Espagne. Nyah a été recrutée dans le cadre de l’équipe pour retrouver Ambrose et son équipe puisqu’elle est l’ex-petite amie d’Ambrose. Ethan la convainc à contrecœur d’espionner Ambrose.
Ethan rassemble son équipe, l’expert en informatique Luther Stickell et le pilote Billy Baird, à Sydney, en Australie, où se trouvent les laboratoires Biocyte et Ambrose. Tandis qu’Ethan sort Biocyte, Nyah renoue avec son ancienne relation avec Ambrose et transmet des informations à l’équipe d’Ethan. Lors d’une course de chevaux, Ambrose rencontre le PDG de Biocyte, John C. McCloy. Il montre à McCloy une vidéo sur carte mémoire de Chimera affectant l’un des collègues de Nekhorvich avant de faire chanter McCloy pour qu’il coopère avec lui. Nyah vole la carte mémoire de l’appareil photo et la livre à Ethan. Ils apprennent que Chimera a une période de sommeil de 20 heures avant de causer la mort par destruction massive des globules rouges de la victime. Le Bellérophon ne peut sauver la victime que s’il est utilisé dans cette fenêtre de 20 heures. Lorsque Nyah rend discrètement la carte mémoire à Ambrose, il remarque qu’il est dans la mauvaise poche de sa veste.
L’équipe d’Ethan kidnappe McCloy pour le forcer à abandonner Bellérophon. Cependant, les seuls échantillons de Bellerophon ont été prélevés par Nekhorvich, et sont maintenant entre les mains d’Ambrose. Ambrose a le remède, mais n’a pas le virus; à son insu à l’époque, Nekhorvich s’est injecté de la Chimère pour la faire sortir de Biocyte. Ambrose prévoit d’échanger un échantillon de Bellérophon à McCloy pour un échantillon de Chimère. L’équipe d’Ethan fait irruption dans Biocyte pour détruire le virus avant que l’échange puisse avoir lieu. Ambrose, se faisant passer pour Ethan, trompe Nyah pour qu’elle révèle le plan, puis capture Nyah et attaque Biocyte pour sécuriser le virus. Ethan est capable de détruire tous les échantillons de chimère sauf un avant qu’Ambrose n’intervienne, et une fusillade s’ensuit, aboutissant à la chute de l’échantillon sur le sol entre Ambrose et Ethan. Ambrose ordonne à Nyah de récupérer l’échantillon; elle s’en injecte à la place, empêchant Ambrose de simplement la tuer après qu’elle l’ait récupérée pour lui. Nyah insiste pour qu’Ethan la tue pour détruire le virus mais Ethan ne veut pas le faire. Ambrose emmène Nyah alors qu’Ethan s’échappe du laboratoire.
Ambrose libère Nyah pour errer dans les rues de Sydney dans un état second, dans l’intention de déclencher une pandémie. Il propose de vendre Bellerophon à McCloy en échange d’options d’achat d’actions, pour faire de lui l’actionnaire majoritaire de Biocyte. Il prédit que le prix de l’action de Biocyte va monter en flèche en raison de la demande de Bellerophon après l’épidémie de Chimère. Ethan s’infiltre dans la réunion et vole les échantillons restants de Bellérophon. Alors qu’Ethan est poursuivi par les hommes d’Ambrose, Luther et Billy localisent Nyah, qui a erré à flanc de falaise, avec l’intention de se suicider pour empêcher une éventuelle épidémie. Ethan tue les hommes d’Ambrose mais Ambrose le poursuit sur une plage où Ethan bat lui dans une bagarre brutale. Avec peu de temps restant sur le compte à rebours de 20 heures, Luther atteint Ethan à la plage. Alors qu’Ethan est sur le point de donner à Luther la cartouche Bellerophon, Ambrose récupère et pointe une arme sur Ethan. Ethan jette la cartouche à Luther et saute du tir d’Ambrose en soulevant une arme à feu du sable qu’il utilise pour finalement tuer Ambrose. Luther injecte à Nyah le Bellerophon à temps pour la guérir.
FMI efface le casier judiciaire de Nyah et Ethan commence ses vacances avec elle à Sydney.