Levertoksisitet kan være dødelig, men er idiosynkratisk og kan ikke forhindres ved rutinemessig overvåking av leverenzymer. Levertoksisitet forekommer hos svært små barn, oftest de som har flere antikonvulsiva midler. Valproatindusert cytopeni kan være doserelatert og garanterer overvåking av fullstendig blodtelling under behandlingen. 2 Encefalopati med hyperammonemi uten unormale leverfunksjonstester kan forekomme. 3 Gravide kvinner i første måned er i fare for nevralrørsdefekter.
Valproat absorberes raskt og fullstendig etter oral administrering; maksimale plasmakonsentrasjoner oppstår vanligvis innen to timer etter inntak av flytende preparater og tre til fire timer etter inntak av preparatet med forsinket frigjøring, divalproex natrium, som inneholder natriumvalproat og valproinsyre. Mat forsinker absorpsjonen, men påvirker ikke biotilgjengeligheten.
Plasmaproteinbindingen til valproat er mettbar innenfor det vanlige terapeutiske området (ca. 90% ved 75 μg / ml). Vanlige effektive plasmakonsentrasjoner varierer fra 50−120 μg / ml. 4 Med en daglig dose på mer enn 500 mg, kan det hende at plasmakonsentrasjoner ikke øker proporsjonalt fordi clearance øker med en økning i den frie fraksjonen. Daglige svingninger (opptil to ganger høyere) i fri fraksjon og klaring forekommer også som et resultat av fortrengning av frie fettsyrer eller sirkadiske påvirkninger; således, når plasmakonsentrasjoner overvåkes, bør det tas prøver på et jevnt tidspunkt. Mange nevrologer anbefaler å måle dalkonsentrasjoner.
Valproat elimineres nesten utelukkende ved metabolisme i leveren. Den metabolske skjebnen er kompleks. En rekke konjugasjons- og oksidasjonsprosesser er involvert, inkludert inngang i veier (f.eks. Beta-oksidasjon) som normalt er reservert for endogene fettsyrer. Når dosen økes, blir mitokondrie beta-oksidasjon mettet og økt glukuronidering oppstår.
Metabolitter kan bidra til både antiepileptiske og hepatotoksiske effekter. Den antiepileptiske aktiviteten til valproat (inkludert tidsforløpet) er dårlig korrelert med steady-state valproat-plasmakonsentrasjoner. En umettet metabolitt, 2-n-propyl-4-pentensyre (4-en-VPA), er blitt foreslått som en nøkkel hepatotoksisk metabolitt. Dannelsen av denne metabolitten økes ved samtidig bruk av fenytoin, fenobarbital, karbamazepin og andre legemidler som induserer cytokrom P450. På grunn av inhibering av det samme enzymsystemet kan valproinsyre forårsake forhøyede nivåer av klomipramin med resulterende anfall når de to midlene administreres samtidig.5
Valproatets halveringstid er 12 til 16 timer . Hos epileptikere som får polyterapi er halveringstiden omtrent ni timer, selv om det også er rapportert om fem timer. Halveringstiden i skolealder og unge ungdommer ligger godt innenfor verdiene for voksne. Eliminasjonshalveringstider er lengre hos nyfødte og generelt kortere i midten og sen barndom. Selv om leverclearance er redusert, er halveringstiden hos geriatriske pasienter omtrent 15 timer. Dette har blitt tilskrevet den større frie fraksjonen som er observert i denne aldersgruppen, spesielt hos de med hypoalbuminemi.