L’epatotossicità può essere fatale, ma è idiosincratica e non prevenibile mediante il monitoraggio di routine degli enzimi epatici. L’epatotossicità si verifica nei bambini molto piccoli, più spesso in quelli che assumono più anticonvulsivanti.1 Le citopenie indotte da valproato possono essere correlate alla dose e giustificare il monitoraggio della conta ematica completa durante la terapia.2 Possono verificarsi encefalopatia con iperammoniemia senza anomalie dei test di funzionalità epatica.3 primo mese sono a rischio di difetti del tubo neurale.
Il valproato viene assorbito rapidamente e completamente dopo somministrazione orale; le concentrazioni plasmatiche massime di solito si verificano entro due ore dall’ingestione di preparazioni liquide e da tre a quattro ore dopo l’ingestione della preparazione della compressa a rilascio ritardato, divalproex sodico, che contiene sodio valproato e acido valproico. Il cibo ritarda l’assorbimento ma non influisce sulla biodisponibilità.
Il legame alle proteine plasmatiche del valproato è saturabile entro il normale intervallo terapeutico (circa il 90% a 75 μg / mL). Le concentrazioni plasmatiche effettive usuali variano da 50-120 μg / mL.4 Con una dose giornaliera superiore a 500 mg, le concentrazioni plasmatiche possono non aumentare proporzionalmente perché la clearance aumenta con un aumento della frazione libera. Le fluttuazioni giornaliere (fino a due volte più elevate) della frazione libera e della clearance si verificano anche come risultato dello spostamento da parte degli acidi grassi liberi o delle influenze circadiane; quindi, quando le concentrazioni plasmatiche vengono monitorate, i campioni devono essere prelevati in un momento uniforme. Molti neurologi consigliano di misurare le concentrazioni minime.
Il valproato viene eliminato quasi esclusivamente dal metabolismo epatico. Il destino metabolico è complesso. Sono coinvolti vari processi di coniugazione e ossidativi, compreso l’ingresso in percorsi (ad esempio, beta ossidazione) normalmente riservati agli acidi grassi endogeni. All’aumentare della dose, la beta ossidazione mitocondriale si satura e si verifica un aumento della glucuronidazione.
I metaboliti possono contribuire agli effetti sia antiepilettici che epatotossici. L’attività antiepilettica del valproato (compreso il decorso temporale) è scarsamente correlata alle concentrazioni plasmatiche di valproato allo stato stazionario. Un metabolita insaturo, l’acido 2-n-propil-4-pentenoico (4-ene-VPA), è stato proposto come metabolita epatotossico chiave. La formazione di questo metabolita è aumentata dall’uso concomitante di fenitoina, fenobarbital, carbamazepina e altri farmaci che inducono il citocromo P450. A causa dell’inibizione dello stesso sistema enzimatico, l’acido valproico può causare livelli elevati di clomipramina con conseguenti convulsioni quando i due agenti vengono somministrati contemporaneamente.5
L’emivita del valproato negli adulti è di 12-16 ore. . Nei pazienti epilettici sottoposti a politerapia, l’emivita è di circa nove ore, sebbene siano state riportate anche cinque ore. L’emivita nei bambini in età scolare e nei giovani adolescenti rientra ampiamente nell’intervallo dei valori negli adulti. L’emivita di eliminazione è più lunga nei neonati e generalmente più breve durante la mezza e tarda infanzia. Sebbene la clearance epatica sia ridotta, l’emivita nei pazienti geriatrici è di circa 15 ore. Ciò è stato attribuito alla maggiore frazione libera osservata in questa fascia di età, specialmente in quelli con ipoalbuminemia.