La hepatotoxicidad puede ser fatal, pero es idiosincrásica y no se puede prevenir mediante la monitorización rutinaria de las enzimas hepáticas. La hepatotoxicidad ocurre en niños muy pequeños, con mayor frecuencia en los que toman múltiples anticonvulsivos.1 Las citopenias inducidas por valproato pueden estar relacionadas con la dosis y justificar la monitorización de hemogramas completos durante la terapia.2 Puede ocurrir encefalopatía con hiperamonemia sin anomalías en las pruebas de función hepática.3 Mujeres embarazadas en el primer mes tiene riesgo de tener defectos del tubo neural.
El valproato se absorbe rápida y completamente tras la administración oral; las concentraciones plasmáticas máximas suelen ocurrir dentro de las dos horas posteriores a la ingestión de preparaciones líquidas y de tres a cuatro horas después de la ingestión de la preparación de tabletas de liberación retardada, divalproex sódico, que contiene valproato de sodio y ácido valproico. Los alimentos retrasan la absorción pero no afectan la biodisponibilidad.
La unión de valproato a proteínas plasmáticas es saturable dentro del rango terapéutico habitual (aproximadamente 90% a 75 μg / ml). Las concentraciones plasmáticas efectivas habituales oscilan entre 50 y 120 μg / ml.4 Con una dosis diaria de más de 500 mg, es posible que las concentraciones plasmáticas no aumenten proporcionalmente porque el aclaramiento aumenta con un aumento en la fracción libre. Las fluctuaciones diarias (hasta dos veces más altas) en la fracción libre y el aclaramiento también ocurren como resultado del desplazamiento de los ácidos grasos libres o influencias circadianas; por lo tanto, cuando se controlan las concentraciones plasmáticas, las muestras deben tomarse en un momento uniforme. Muchos neurólogos recomiendan medir las concentraciones mínimas.
El valproato se elimina casi exclusivamente por metabolismo hepático. El destino metabólico es complejo. Están involucrados una variedad de procesos oxidativos y de conjugación, incluida la entrada en vías (p. Ej., Oxidación beta) normalmente reservadas para los ácidos grasos endógenos. A medida que aumenta la dosis, la beta oxidación mitocondrial se satura y se produce un aumento de la glucuronidación.
Los metabolitos pueden contribuir a los efectos antiepilépticos y hepatotóxicos. La actividad antiepiléptica del valproato (incluida la evolución temporal) está poco correlacionada con las concentraciones plasmáticas de valproato en el estado estacionario. Un metabolito insaturado, el ácido 2-n-propil-4-pentenoico (4-eno-VPA), se ha propuesto como metabolito hepatotóxico clave. La formación de este metabolito aumenta con el uso concomitante de fenitoína, fenobarbital, carbamazepina y otros fármacos que inducen el citocromo P450. Debido a la inhibición del mismo sistema enzimático, el ácido valproico puede causar niveles elevados de clomipramina con convulsiones resultantes cuando los dos agentes se administran conjuntamente.5
La vida media del valproato en adultos es de 12 a 16 horas. . En pacientes epilépticos que reciben politerapia, la vida media es de aproximadamente nueve horas, aunque también se ha informado de cinco horas. Las vidas medias en los niños en edad escolar y los adolescentes jóvenes se encuentran dentro del rango de valores en los adultos. Las semividas de eliminación son más prolongadas en los recién nacidos y, por lo general, más cortas durante la infancia media y tardía. Aunque el aclaramiento hepático se reduce, la vida media en pacientes geriátricos es de aproximadamente 15 horas. Esto se ha atribuido a la mayor fracción libre observada en este grupo de edad, especialmente en aquellos con hipoalbuminemia.