A hepatotoxicidade pode ser fatal, mas é idiossincrática e não pode ser evitada monitorando-se rotineiramente as enzimas hepáticas. A hepatotoxicidade ocorre em crianças muito pequenas, mais frequentemente aquelas que tomam vários anticonvulsivantes.1 As citopenias induzidas por valproato podem estar relacionadas à dose e justificam o monitoramento de hemogramas completos durante a terapia.2 Pode ocorrer encefalopatia com hiperamonemia sem anormalidades nos testes de função hepática.3 primeiro mês estão em risco de defeitos do tubo neural.
O valproato é absorvido rápida e completamente após a administração oral; as concentrações plasmáticas máximas ocorrem geralmente dentro de duas horas após a ingestão de preparações líquidas e três a quatro horas após a ingestão da preparação de comprimidos de liberação retardada, divalproato de sódio, que contém valproato de sódio e ácido valpróico. Os alimentos atrasam a absorção, mas não afetam a biodisponibilidade.
A ligação do valproato às proteínas plasmáticas é saturável dentro da faixa terapêutica usual (aproximadamente 90% a 75 μg / mL). As concentrações plasmáticas efetivas usuais variam de 50-120 μg / mL.4 Com uma dose diária superior a 500 mg, as concentrações plasmáticas podem não aumentar proporcionalmente porque a depuração aumenta com o aumento da fração livre. Flutuações diárias (até duas vezes maiores) na fração livre e depuração também ocorrem como resultado do deslocamento por ácidos graxos livres ou influências circadianas; portanto, quando as concentrações plasmáticas estão sendo monitoradas, as amostras devem ser coletadas em um tempo uniforme. Muitos neurologistas recomendam medir as concentrações mínimas.
O valproato é eliminado quase exclusivamente pelo metabolismo hepático. O destino metabólico é complexo. Uma variedade de conjugação e processos oxidativos estão envolvidos, incluindo a entrada em vias (por exemplo, oxidação beta) normalmente reservadas para ácidos graxos endógenos. Conforme a dose é aumentada, a oxidação beta mitocondrial torna-se saturada e ocorre aumento da glucuronidação.
Os metabólitos podem contribuir para os efeitos antiepilépticos e hepatotóxicos. A atividade antiepiléptica do valproato (incluindo a evolução temporal) está mal correlacionada com as concentrações plasmáticas de valproato no estado estacionário. Um metabólito insaturado, ácido 2-n-propil-4-pentenóico (4-eno-VPA), foi proposto como um metabólito hepatotóxico chave. A formação desse metabólito é aumentada pelo uso concomitante de fenitoína, fenobarbital, carbamazepina e outras drogas que induzem o citocromo P450. Devido à inibição do mesmo sistema enzimático, o ácido valpróico pode causar níveis elevados de clomipramina com convulsões resultantes quando os dois agentes são coadministrados.5
A meia-vida do valproato em adultos é de 12 a 16 horas . Em pacientes epilépticos recebendo politerapia, a meia-vida é de aproximadamente nove horas, embora cinco horas também tenham sido relatadas. As meias-vidas em crianças em idade escolar e jovens adolescentes estão bem dentro da faixa de valores em adultos. A meia-vida de eliminação é mais longa em neonatos e geralmente mais curta durante o meio e o final da infância. Embora a depuração hepática seja reduzida, a meia-vida em pacientes geriátricos é de aproximadamente 15 horas. Isso foi atribuído à maior fração livre observada nesta faixa etária, especialmente naqueles com hipoalbuminemia.