L’hépatotoxicité peut être mortelle, mais elle est idiosyncratique et ne peut pas être évitée en surveillant régulièrement les enzymes hépatiques. Une hépatotoxicité survient chez les très jeunes enfants, le plus souvent ceux qui prennent plusieurs anticonvulsivants.1 Les cytopénies induites par le valproate peuvent être liées à la dose et justifier une surveillance de la numération globulaire complète pendant le traitement.2 Une encéphalopathie avec hyperammoniémie sans anomalies des tests de la fonction hépatique peut survenir.3 Les femmes enceintes en premier mois sont à risque d’anomalies du tube neural.
Le valproate est absorbé rapidement et complètement après administration orale; les concentrations plasmatiques maximales surviennent généralement dans les deux heures suivant l’ingestion de préparations liquides et trois à quatre heures après l’ingestion du comprimé à libération retardée, le divalproex sodique, qui contient du valproate de sodium et de l’acide valproïque. Les aliments retardent l’absorption mais n’affectent pas la biodisponibilité.
La liaison du valproate aux protéines plasmatiques est saturable dans la plage thérapeutique habituelle (environ 90% à 75 μg / mL). Les concentrations plasmatiques efficaces habituelles varient de 50 à 120 μg / mL.4 Avec une dose quotidienne de plus de 500 mg, les concentrations plasmatiques peuvent ne pas augmenter proportionnellement car la clairance augmente avec une augmentation de la fraction libre. Des fluctuations quotidiennes (jusqu’à deux fois plus élevées) de la fraction libre et de la clairance se produisent également en raison du déplacement par des acides gras libres ou des influences circadiennes; ainsi, lorsque les concentrations plasmatiques sont surveillées, les échantillons doivent être prélevés à un moment uniforme. De nombreux neurologues recommandent de mesurer les concentrations minimales.
Le valproate est éliminé presque exclusivement par le métabolisme hépatique. Le destin métabolique est complexe. Divers processus de conjugaison et d’oxydation sont impliqués, y compris l’entrée dans des voies (par exemple, oxydation bêta) normalement réservées aux acides gras endogènes. Lorsque la dose est augmentée, l’oxydation bêta mitochondriale devient saturée et une glucuronidation accrue se produit.
Les métabolites peuvent contribuer à la fois aux effets antiépileptiques et hépatotoxiques. L’activité antiépileptique du valproate (y compris l’évolution dans le temps) est faiblement corrélée avec les concentrations plasmatiques de valproate à l’état d’équilibre. Un métabolite insaturé, l’acide 2-n-propyl-4-penténoïque (4-ène-VPA), a été proposé comme métabolite hépatotoxique clé. La formation de ce métabolite est augmentée par l’utilisation concomitante de phénytoïne, de phénobarbital, de carbamazépine et d’autres médicaments qui induisent le cytochrome P450. En raison de l’inhibition du même système enzymatique, l’acide valproïque peut entraîner des taux élevés de clomipramine avec des convulsions qui en résultent lorsque les deux agents sont co-administrés.5
La demi-vie du valproate chez l’adulte est de 12 à 16 heures . Chez les patients épileptiques sous polythérapie, la demi-vie est d’environ neuf heures, bien que cinq heures aient également été rapportées. Les demi-vies chez les enfants d’âge scolaire et les jeunes adolescents se situent bien dans la fourchette des valeurs chez les adultes. Les demi-vies d’élimination sont plus longues chez les nouveau-nés et généralement plus courtes au milieu et à la fin de la petite enfance. Bien que la clairance hépatique soit réduite, la demi-vie chez les patients gériatriques est d’environ 15 heures. Cela a été attribué à la plus grande fraction libre observée dans ce groupe d’âge, en particulier chez les personnes souffrant d’hypoalbuminémie.