Hepatotoksicitet kan være dødelig, men er idiosynkratisk og kan ikke forhindres ved rutinemæssig overvågning af leverenzymer. Hepatotoksicitet forekommer hos meget små børn, ofte hos flere antikonvulsiva.1 Valproat-induceret cytopeni kan være dosisrelateret og berettiger til overvågning af komplet blodtal under behandlingen.2 Encefalopati med hyperammonæmi uden abnormiteter i leverfunktionstest kan forekomme.3 Gravide kvinder i første måned er i fare for neurale rørdefekter.
Valproat absorberes hurtigt og fuldstændigt efter oral administration; maksimale plasmakoncentrationer forekommer normalt inden for to timer efter indtagelse af flydende præparater og tre til fire timer efter indtagelse af tabletpræparatet med forsinket frigivelse, divalproexnatrium, som indeholder natriumvalproat og valproinsyre. Fødevarer forsinker absorptionen, men påvirker ikke biotilgængeligheden.
Valproats plasmaproteinbinding er mættelig inden for det sædvanlige terapeutiske interval (ca. 90% ved 75 μg / ml). Sædvanlige effektive plasmakoncentrationer spænder fra 50−120 μg / ml. 4 Med en daglig dosis på mere end 500 mg stiger plasmakoncentrationerne muligvis ikke proportionelt, fordi clearance øges med en stigning i den frie fraktion. Daglige udsving (op til to gange højere) i fri fraktion og clearance forekommer også som et resultat af fortrængning af frie fedtsyrer eller cirkadiske påvirkninger; når plasmakoncentrationer overvåges, skal der således tages prøver på et ensartet tidspunkt. Mange neurologer anbefaler at måle bundkoncentrationer.
Valproat elimineres næsten udelukkende ved levermetabolisme. Den metaboliske skæbne er kompleks. En række forskellige konjugations- og oxidationsprocesser er involveret, herunder adgang til veje (fx beta-oxidation), der normalt er forbeholdt endogene fedtsyrer. Efterhånden som dosis øges, bliver mitokondrie beta-oxidation mættet, og der sker øget glukuronidering.
Metabolitter kan bidrage til både antiepileptiske og hepatotoksiske effekter. Den antiepileptiske aktivitet af valproat (inklusive tidsforløbet) er dårligt korreleret med steady-state valproat-plasmakoncentrationer. En umættet metabolit, 2-n-propyl-4-pentensyre (4-en-VPA), er blevet foreslået som en nøgle hepatotoksisk metabolit. Dannelsen af denne metabolit øges ved samtidig brug af phenytoin, phenobarbital, carbamazepin og andre lægemidler, der inducerer cytochrom P450. På grund af inhibering af det samme enzymsystem kan valproinsyre forårsage forhøjede niveauer af clomipramin med resulterende krampeanfald, når de to midler administreres samtidigt.5
Valproats halveringstid hos voksne er 12 til 16 timer . Hos epileptiske patienter, der får polyterapi, er halveringstiden ca. ni timer, selvom der også er rapporteret om fem timer. Halveringstiden for børn i skolealderen og unge unge ligger inden for værdigrænsen hos voksne. Eliminationshalveringstider er længere hos nyfødte og generelt kortere i mellem- og sene barndom. Selvom leverclearance er reduceret, er halveringstiden hos geriatriske patienter ca. 15 timer. Dette er tilskrevet den større frie fraktion, der er observeret i denne aldersgruppe, især hos dem med hypoalbuminæmi.