Levertoxicitet kan vara dödlig, men är idiosynkratisk och kan inte förebyggas genom rutinmässig övervakning av leverenzymer. Hepatotoxicitet förekommer hos mycket små barn, oftast de som har flera antikonvulsiva medel.1 Valproatinducerad cytopeni kan vara dosrelaterad och motiverar övervakning av fullständiga blodvärden under behandlingen.2 Encefalopati med hyperammonemi utan leverfunktionstestavvikelser kan uppstå.3 Gravida kvinnor i första månaden är i riskzonen för neuralrörsdefekter.
Valproat absorberas snabbt och fullständigt efter oral administrering; maximala plasmakoncentrationer uppträder vanligtvis inom två timmar efter intag av flytande beredningar och tre till fyra timmar efter intag av preparatet med fördröjd frisättning, divalproexnatrium, som innehåller natriumvalproat och valproinsyra. Mat förseningar absorptionen men påverkar inte biotillgängligheten.
Plasmaproteinbindningen av valproat är mättbar inom det vanliga terapeutiska intervallet (cirka 90% vid 75 μg / ml). Vanliga effektiva plasmakoncentrationer sträcker sig från 50−120 μg / ml. 4 Vid en daglig dos på mer än 500 mg kanske plasmakoncentrationerna inte ökar proportionellt eftersom clearance ökar med en ökning av den fria fraktionen. Dagliga fluktuationer (upp till två gånger högre) i fri fraktion och clearance förekommer också som ett resultat av förskjutning av fria fettsyror eller dygnsdryck. alltså, när plasmakoncentrationer övervakas, bör prover tas vid en enhetlig tid. Många neurologer rekommenderar att man mäter trågkoncentrationer.
Valproat elimineras nästan uteslutande genom levermetabolism. Det metaboliska ödet är komplext. En mängd olika konjugerings- och oxidationsprocesser är involverade, inklusive inträde i vägar (t.ex. beta-oxidation) som normalt är reserverade för endogena fettsyror. När dosen ökas blir mitokondriell beta-oxidation mättad och ökad glukuronidering inträffar.
Metaboliter kan bidra till både antiepileptiska och hepatotoxiska effekter. Den antiepileptiska aktiviteten för valproat (inklusive tidsförloppet) är dåligt korrelerad med steady-state valproat-plasmakoncentrationer. En omättad metabolit, 2-n-propyl-4-pentensyra (4-en-VPA), har föreslagits som en viktig hepatotoxisk metabolit. Bildningen av denna metabolit ökas genom samtidig användning av fenytoin, fenobarbital, karbamazepin och andra läkemedel som inducerar cytokrom P450. På grund av hämning av samma enzymsystem kan valproinsyra orsaka förhöjda nivåer av klomipramin med resulterande anfall när de två medlen administreras samtidigt.5
Valproats halveringstid hos vuxna är 12 till 16 timmar . Hos epileptiska patienter som får polyterapi är halveringstiden cirka nio timmar, även om fem timmar också har rapporterats. Halveringstiden för barn i skolåldern och unga ungdomar ligger inom värdena för vuxna. Eliminationshalveringstider är längre hos nyfödda och i allmänhet kortare under mellersta och sena spädbarn. Även om leverclearance är reducerad är halveringstiden hos geriatriska patienter cirka 15 timmar. Detta har tillskrivits den större fria fraktionen som observerats i denna åldersgrupp, särskilt hos de med hypoalbuminemi.