Hepatotoxiciteit kan fataal zijn, maar is idiosyncratisch en niet te voorkomen door routinematige controle van leverenzymen. Hepatotoxiciteit treedt op bij zeer jonge kinderen, meestal bij kinderen die meerdere anticonvulsiva gebruiken.1 Valproaat-geïnduceerde cytopenieën kunnen dosisafhankelijk zijn en vereisen monitoring van het volledige bloedbeeld tijdens de behandeling.2 Encefalopathie met hyperammoniëmie zonder afwijkingen in de leverfunctietest kan optreden.3 Zwangere vrouwen in eerste maand lopen risico op neurale buisdefecten.
Valproaat wordt snel en volledig geabsorbeerd na orale toediening; piekplasmaconcentraties treden gewoonlijk op binnen twee uur na inname van vloeibare preparaten en drie tot vier uur na inname van het tabletpreparaat met vertraagde afgifte, natriumvalproaat, dat natriumvalproaat en valproïnezuur bevat. Voedsel vertraagt de opname, maar heeft geen invloed op de biologische beschikbaarheid.
De plasma-eiwitbinding van valproaat is verzadigbaar binnen het gebruikelijke therapeutische bereik (ongeveer 90% bij 75 μg / ml). De gebruikelijke effectieve plasmaconcentraties variëren van 50−120 μg / ml.4 Met een dagelijkse dosis van meer dan 500 mg, is het mogelijk dat de plasmaconcentraties niet proportioneel toenemen omdat de klaring toeneemt met een toename van de vrije fractie. Dagelijkse schommelingen (tot twee keer zo hoog) in vrije fractie en klaring treden ook op als gevolg van verdringing door vrije vetzuren of circadiane invloeden; dus wanneer plasmaconcentraties worden gecontroleerd, moeten monsters op een uniform tijdstip worden genomen. Veel neurologen raden aan om dalconcentraties te meten.
Valproaat wordt bijna uitsluitend geëlimineerd door levermetabolisme. Het metabolische lot is complex. Er is een verscheidenheid aan conjugatie- en oxidatieve processen bij betrokken, waaronder toegang tot routes (bijv. Bèta-oxidatie) die normaal gesproken gereserveerd zijn voor endogene vetzuren. Naarmate de dosis wordt verhoogd, raakt mitochondriale bèta-oxidatie verzadigd en treedt verhoogde glucuronidering op.
Metabolieten kunnen bijdragen aan zowel anti-epileptische als hepatotoxische effecten. De anti-epileptische activiteit van valproaat (inclusief het tijdsverloop) is slecht gecorreleerd met de steady-state plasmaconcentraties van valproaat. Een onverzadigde metaboliet, 2-n-propyl-4-penteenzuur (4-een-VPA), is voorgesteld als een belangrijke hepatotoxische metaboliet. De vorming van deze metaboliet wordt verhoogd door gelijktijdig gebruik van fenytoïne, fenobarbital, carbamazepine en andere geneesmiddelen die cytochroom P450 induceren. Als gevolg van de remming van hetzelfde enzymsysteem kan valproïnezuur verhoogde clomipraminespiegels veroorzaken met resulterende aanvallen wanneer de twee middelen gelijktijdig worden toegediend.5
De halfwaardetijd van valproaat bij volwassenen is 12 tot 16 uur . Bij epileptische patiënten die polytherapie krijgen, is de halfwaardetijd ongeveer negen uur, hoewel ook vijf uur is gerapporteerd. De halfwaardetijden bij kinderen in de schoolgaande leeftijd en jonge adolescenten liggen ruim binnen het bereik van de waarden bij volwassenen. De eliminatiehalfwaardetijden zijn langer bij pasgeborenen en over het algemeen korter tijdens de middelste en late zuigelingenleeftijd. Hoewel de hepatische klaring verminderd is, is de halfwaardetijd bij geriatrische patiënten ongeveer 15 uur. Dit wordt toegeschreven aan de grotere vrije fractie die in deze leeftijdsgroep werd waargenomen, vooral bij mensen met hypoalbuminemie.