Hepatotoxicitatea poate fi fatală, dar este idiosincratică și nu poate fi prevenită prin monitorizarea de rutină a enzimelor hepatice. Hepatotoxicitatea apare la copii foarte mici, cel mai adesea la cei cu mai multe anticonvulsivante.1 Citopeniile induse de valproat pot fi legate de doză și justifică monitorizarea numărului complet de sânge în timpul tratamentului. prima lună sunt expuse riscului de defecte ale tubului neural.
Valproatul este absorbit rapid și complet după administrarea orală; concentrațiile plasmatice maxime apar de obicei în decurs de două ore de la ingestia preparatelor lichide și de la trei până la patru ore de la ingestia preparatului cu eliberare întârziată, divalproex sodiu, care conține valproat de sodiu și acid valproic. Alimentele întârzie absorbția, dar nu afectează biodisponibilitatea.
Legarea valproatului de proteinele plasmatice este saturabilă în intervalul terapeutic obișnuit (aproximativ 90% la 75 μg / ml). Concentrațiile plasmatice eficiente obișnuite variază de la 50−120 μg / ml.4 Cu o doză zilnică mai mare de 500 mg, concentrațiile plasmatice pot să nu crească proporțional, deoarece clearance-ul crește odată cu creșterea fracției libere. Fluctuațiile zilnice (de până la două ori mai mari) ale fracției libere și ale clearance-ului apar, de asemenea, ca urmare a deplasării acizilor grași liberi sau a influențelor circadiene; astfel, atunci când concentrațiile plasmatice sunt monitorizate, probele trebuie prelevate la un timp uniform. Mulți neurologi recomandă măsurarea concentrațiilor minime.
Valproatul este eliminat aproape exclusiv prin metabolismul hepatic. Soarta metabolică este complexă. Sunt implicate o varietate de procese de conjugare și oxidare, inclusiv intrarea pe căi (de exemplu, beta-oxidare) rezervată în mod normal acizilor grași endogeni. Pe măsură ce doza este crescută, beta-oxidarea mitocondrială devine saturată și apare glucuronoconjugarea crescută.
Metaboliții pot contribui atât la efectele antiepileptice, cât și la cele hepatotoxice. Activitatea antiepileptică a valproatului (inclusiv cursul de timp) este slab corelată cu concentrațiile plasmatice de valproat la starea de echilibru. Un metabolit nesaturat, acidul 2-n-propil-4-pentenoic (4-ena-VPA), a fost propus ca un metabolit hepatotoxic cheie. Formarea acestui metabolit este crescută prin utilizarea concomitentă de fenitoină, fenobarbital, carbamazepină și alte medicamente care induc citocromul P450. Datorită inhibării aceluiași sistem enzimatic, acidul valproic poate provoca niveluri crescute de clomipramină cu convulsii rezultate atunci când cei doi agenți sunt co-administrați.5
Timpul de înjumătățire al valproatului la adulți este de 12 până la 16 ore . La pacienții cu epileptie care primesc politerapie, timpul de înjumătățire plasmatică este de aproximativ nouă ore, deși au fost raportate și cinci ore. Timpul de înjumătățire plasmatică la copiii de vârstă școlară și adolescenții tineri se încadrează în limitele valorilor la adulți. Timpurile de înjumătățire plasmatică prin eliminare sunt mai lungi la nou-născuți și, în general, mai scurte în timpul copilăriei mijlocii și târzii. Deși clearance-ul hepatic este redus, timpul de înjumătățire plasmatică la pacienții geriatrici este de aproximativ 15 ore. Acest lucru a fost atribuit fracției libere mai mari observată în această grupă de vârstă, în special la cei cu hipoalbuminemie.